Revisan las Características Clínicas, Epidemiológicas y Terapéuticas de la Enfermedad de Lafora

• AUTOR : Monaghan T, Delanty N
• TITULO ORIGINAL : Lafora Disease: Epidemiology, Pathophysiology and Management
• CITA : CNS Drugs 24(7):549-561, 2010
• MICRO : La enfermedad de Lafora es un trastorno neurológico hereditario que se transmite en forma autosómica recesiva. Obedece a la acumulación intracelular de poliglucosanos. La epilepsia, el mioclono y la demencia son las manifestaciones clínicas características. Por el momento, no se dispone de fármacos que modifiquen la historia natural de la enfermedad, inevitablemente fatal.

Introducción

La enfermedad de Lafora (EL) es un tipo de epilepsia mioclónica progresiva; otras entidades que pertenecen al mismo grupo son el síndrome de insuficiencia renal con mioclono, la distrofia neuroaxonal infantil y la enfermedad de Unverricht-Lundborg (EUL o mioclono báltico). Sin embargo, la EL es la más común de este grupo de patologías caracterizadas por convulsiones tónico-clónicas y mioclono, deterioro cognitivo progresivo y disfunción cerebelosa. Los pacientes con EL tienen una expectativa de vida de alrededor de 10 años, luego del diagnóstico.

La EL es un trastorno hereditario que se transmite en forma autosómica recesiva; las mutaciones genéticas se asocian con el depósito anormal de poliglucosanos; los sujetos con la EL también pueden presentar compromiso hepático y lesiones cutáneas. En este artículo, los autores resumen las características epidemiológicas, fisiopatológicas y terapéuticas a partir de los datos de la literatura médica, hasta 2010.

Características clínicas

La EL, descripta en 1911, comienza alrededor de los 11 años de vida. La incidencia varía considerablemente según las poblaciones y la frecuencia de consanguinidad.

El fenotipo de la EL es muy heterogéneo; ocasionalmente la EL no aparece hasta la tercera década de la vida. En este caso, los pacientes pueden sobrevivir hasta la quinta década.

La tríada clínica típica incluye la epilepsia, el mioclono y la demencia. En una serie de 21 enfermos de 16 familias de la India, las convulsiones generalizadas tónico-clónicas fueron el trastorno más frecuente; la demencia fue el segundo en frecuencia. Muy rara vez, la EL puede ponerse de manifiesto con estado epiléptico no convulsivo. Las cefaleas y las dificultades en la escolaridad son otros hallazgos de la enfermedad.

El deterioro cognitivo y la demencia son característicos de la EL; los estudios de imágenes (espectroscopia por resonancia magnética [E-RM]) revelaron que los lóbulos frontales son los más afectados; en menor medida se comprometen los lóbulos parietales. La E-RM revela una disminución del cociente N-acetilaspartato/creatinina en los lóbulos frontales, en los lóbulos occipitales, en el cerebelo y en los ganglios basales. Los pacientes con EL presentan mioclono por sobresalto y mioclono espontáneo; en ocasiones el mioclono puede ser inducido por estímulos visuales.

Los enfermos pueden presentar trastornos visuales y alucinaciones visuales tanto epilépticas como no epilépticas que responden favorablemente a los fármacos antipsicóticos. El nistagmo puede asociarse con la atrofia óptica de inicio tardío. En los pacientes con trastornos inusuales -atrofia óptica o degeneración macular- deben descartarse otras patologías hereditarias.

La afección hepática puede, muy rara vez, ser la manifestación inicial. Los sujetos con niveles bajos de arilsulfatasa A presentan una forma de EL de evolución particularmente lenta.

Fisiopatología y genética

La EL obedece a mutaciones en dos genes, que se asocian con la producción anormal de laforina o de malina. La laforina es una glucógeno fosfatasa que se genera en respuesta a la formación de poliglucosanos; la proteína interviene en un ciclo de retroalimentación negativa para reducir la síntesis del glucógeno. La malina, en combinación con la laforina, participa en la remoción de la glucógeno sintasa. Cuando se compromete alguno de estos procesos, la acumulación de poliglucosanos produce los cuerpos de inclusión, característicos de la EL. Los poliglucosanos son polímeros de la glucosa, fragmentados por enzimas amilolíticas; los cuerpos de inclusión son parecidos a los cuerpos amiláceos. Los estudios post mortem revelaron que los cuerpos de inclusión predominan en las capas III y V de la corteza. La EL se caracteriza por una reducción del índice metabólico cortical de la glucosa, del flujo sanguíneo cerebral y del índice metabólico de oxígeno, anormalidades que se observan en la tomografía por emisión de positrones.

La mayoría de los pacientes con EL presentan mutaciones en el gen EPM2A (epilepsia, mioclono progresivo tipo 2A). El trastorno genético se describió en 1998; la mutación se localiza en el locus 6q24. La EUL obedece a mutaciones en el EPM1.

Se considera que el EPM2A participa en el crecimiento y la maduración de las vías neuronales; hasta la fecha se reconocen 48 mutaciones. Las mutaciones en dicho gen se asocian con anormalidades en la laforina, una tirosina fosfatasa de 331 aminoácidos. La porción N-terminal de la laforina tiene un dominio de unión a los carbohidratos. Existen dos isoformas, una se localiza en el núcleo y la otra en el citoplasma. Ambas isoformas forman homodímeros y heterodímeros que compiten por el sustrato e interactúan con la malina. Las primeras mutaciones identificadas afectaban regiones comunes en ambas isoformas; más recientemente se caracterizó una mutación específica de la isoforma citoplasmática. La porción C-terminal es el dominio fosfatasa. La dimerización de la laforina es necesaria para la función; algunas mutaciones del EPM2A interfieren con la formación de dímeros; algunas de ellas comprometen ciertas funciones y no otras.

Clásicamente, la EL se inicia alrededor de los 11 años; sin embargo, muy rara vez puede comenzar a edades tempranas, aproximadamente a los 4 años, con trastornos cognitivos.

La segunda mutación responsable de la EL es la NHLRC1 (EPM2B), caracterizada en 2003. También se localiza en el cromosoma 6 (6p22).

El gen codifica a la ubicuitina E3 ligasa, un sustrato de la laforina. Los pacientes con dicha mutación presentan deficiencia de malina, cuya función todavía no se conoce por completo. Sin embargo, los resultados de una investigación sugieren que la interacción entre los poliglucosanos, la glucógeno sintasa, la malina y la laforina participaría en la inhibición de la producción de los poliglucosanos. La malina parece intervenir en la degradación de la laforina mediante el sistema ubicuitina-proteasoma. La reacción es importante para la depuración de las proteínas anormales, asociadas con neurotoxicidad. Los pacientes con deficiencia de malina tienen una enfermedad de evolución mucho más lenta; sin embargo, una nueva mutación en el NHLRC1 ocasiona un trastorno rápidamente evolutivo, con una supervivencia muy baja. Hasta 2009 se han caracterizado 51 mutaciones en el gen. Alrededor del 20% de los casos de EL no obedecen a ninguna de las mutaciones mencionadas.

Diagnóstico

Los antecedentes familiares son de máxima importancia para establecer el diagnóstico. El diagnóstico diferencial incluye la epilepsia mioclónica juvenil, las epilepsias estructurales secundarias, la lipofuscinosis ceroide neuronal, el sarampión, la panencefalitis esclerosante subaguda y otras formas de epilepsia progresiva mioclónica. Aunque el electroencefalograma (EEG) y la resonancia magnética nuclear (RMN) son esenciales en el abordaje diagnóstico, se requieren otros estudios para identificar la EL.

El EEG muestra anormalidades difusas y modificaciones posteriores características; el EEG y el estudio de potenciales evocados son necesarios en todos los pacientes con un trastorno convulsivo mioclónico progresivo. A medida que la enfermedad progresa se detecta un aumento de la actividad epiléptica y una mayor frecuencia de complejos de espigas y ondas; la fotosensibilidad puede desaparecer en el transcurso de los años. Todavía no se conoce con exactitud el papel del EEG y de la electromiografía en la distinción de los diferentes tipos de epilepsias mioclónicas progresivas. Los trastornos somatosensitivos también pueden sugerir el diagnóstico. Los potenciales evocados somatosensitivos pueden ser útiles en el rastreo de los integrantes de la familia.

Aunque la RMN es importante en el abordaje diagnóstico de los pacientes con EL, el estudio puede no detectar diferencias volumétricas; la E-RM, en cambio, revela los cambios metabólicos en la corteza frontal, en los ganglios basales y en el cerebelo. Más aún, las anormalidades se correlacionan con el fenotipo clínico.

La tomografía por emisión de positrones muestra una disminución en el metabolismo de la glucosa, especialmente en el cerebelo. El estudio con fluorodeoxiglucosa puede predecir la EL.

Las biopsias de piel o musculares pueden ser útiles para detectar las lesiones anatomopatológicas de la EL; éstas, sin embargo, no son patognomónicas y pueden brindar resultados falsos positivos y falsos negativos. La biopsia de hígado puede ser de ayuda cuando la biopsia de piel es negativa. Los cuerpos de inclusión consisten en poliglucosanos; al igual que en otras patologías caracterizadas por las inclusiones intracitoplasmáticas, también tienen ubicuitina.

El estudio genético se importante no sólo para establecer el diagnóstico sino también para asesorar a la familia y para caracterizar el fenotipo. Hoy en día se identifican mutaciones en alrededor del 80% de los pacientes con EL.

Tratamiento

Ningún agente modifica la historia natural de la enfermedad. Inicialmente, el control de las convulsiones y de la epilepsia es posible; a medida que la enfermedad evoluciona, este objetivo es cada vez más difícil. El diagnóstico puede establecerse tardíamente.

El clonazepam, el levetiracetam, el piracetam, el fenobarbital, el topiramato, el valproato y la zonisamida pueden ser útiles para controlar los episodios convulsivos.

Las drogas con un índice terapéutico estrecho -carbamazepina, gabapentina, fenitoína, vigabatrina y tiagabina- pueden agravar el mioclono, de forma tal que deben ser evitadas. La lamotrigina debe utilizarse con cuidado por el mismo motivo.

Un estudio reveló un deterioro de la enfermedad con la fenitoína; no obstante, este fármaco puede ser necesario en las epilepsias mioclónicas avanzadas progresivas.

Un estudio a doble ciego en pacientes con EL sugirió la eficacia del oxitriptán. Otra investigación demostró la superioridad del piracetam, respecto del placebo, en pacientes con EUL. El piracetam también se estudió en combinación con valproato, con clonazepam o sin él. El piracetam se asoció con efectos favorables sobre el mioclono en los sujetos con EL. Las benzodiazepinas pueden ser de ayuda como terapia combinada. El midazolam se asoció con una buena respuesta.

La acetilcisteína, un agente antioxidante, se vinculó con cierta mejoría en pacientes con EL; sin embargo, el beneficio no fue sostenido ni tan notorio como el que ocurre en los enfermos con EUL.

La apomorfina, un agonista de la dopamina, atenúa la fotosensibilidad pero no modifica el mioclono. La quetiapina puede ser de ayuda en los enfermos con manía o agitación.

Por el momento no se dispone de fármacos que modifiquen la enfermedad; entre las perspectivas futuras cabe mencionar la utilización de sistemas de liberación de laforina y de malina, por ejemplo, mediante el uso de inmunoliposomas con polietilenglicol; la terapia génica es otra posibilidad para reparar las deficiencias proteicas.

El asesoramiento genético es fundamental cuando se presume la presencia de un integrante de la familia con EL. Algunas intervenciones no farmacológicas pueden ser beneficiosas en ciertos enfermos. El abordaje multidisciplinario es fundamental para brindar al paciente las mayores posibilidades de mejoría sintomática, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Neurología