Analizan la Eficacia y la Seguridad de la Rivastigmina en Parches Transdérmicos para el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Emre M, Bernabei R, Van Laar T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Drug Profile: Transdermal Rivastigmine Patch in the Treatment of Alzheimer Disease
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(4):246-253, 2010
• MICRO : Los inhibidores de la colinesterasa representan la primera opción de terapia para los pacientes con enfermedad de Alzheimer. La rivastigmina en parches transdérmicos se asocia con numerosas ventajas en comparación con el tratamiento oral, especialmente en los enfermos de edad avanzada que presentan múltiples patologías.

Introducción

El donepecilo, la galantamina y la rivastigmina son inhibidores de la colinesterasa utilizados por vía oral en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). En muchos países, la rivastigmina por vía oral también se utiliza en los pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson (EP).

La EA, recuerdan los autores, es un trastorno neurodegenerativo, más frecuente entre los sujetos de edad avanzada, una situación que suele complicar el tratamiento. La necesidad de ingerir varios medicamentos es sin duda un obstáculo importante para el cumplimiento adecuado de las terapias prolongadas. Cualquier opción que mejore la posibilidad de adhesión al tratamiento representa, por lo tanto, una ventaja importante. Los fármacos que se utilizan por vía transdérmica (terapia en parches [TP]) se asocian con menos efectos adversos y, por lo tanto, con una mayor probabilidad de cumplimiento.

La rivastigmina es un inhibidor de la acetil colinesterasa (AChE) y de la butiril colinesterasa (BuChE). Diversos trabajos que abarcaron más de 3 000 pacientes con EA y más de 500 enfermos con demencia asociada con la EP demostraron la eficacia de la rivastigmina por vía oral.

La rivastigmina es una molécula de menos de 400 Da, con propiedades lipofílicas e hidrofílicas, de manera tal que atraviesa fácilmente la piel y la barrera hematoencefálica. Estas propiedades la tornan particularmente interesante para la TP. De hecho, la rivastigmina en parches (RP) representa la primera opción de TP para la EA leve a moderada. En el presente trabajo, los autores revisan la utilidad de la RP.

Razones para la utilización de la RP en el tratamiento de la demencia

Los inhibidores de la colinesterasa se asocian con efectos adversos gastrointestinales colinérgicos centrales, especialmente al principio del tratamiento. La ingesta de la rivastigmina con alimentos reduce la incidencia de estas manifestaciones porque la absorción desde el tracto gastrointestinal se retrasa. Asimismo, en un estudio en 687 enfermos con EA leve a moderada, la rivastigmina tres veces por día se toleró mejor que el fármaco administrado dos veces por día. Los hallazgos en conjunto sugieren que el aumento más gradual de la concentración plasmática podría asociarse con una disminución de los efectos adversos. La TP se acompaña de la liberación de la droga directamente desde la piel en el torrente circulatorio, de manera tal que se evita el efecto del primer paso y la posible interacción con otros fármacos.

Algunos pacientes con EA no responden a los inhibidores de la colinesterasa, tal vez por diferencias genéticas, por el metabolismo más rápido o por el daño progresivo de las neuronas colinérgicas. Sin embargo, en algunos enfermos la falta de eficacia podría obedecer a la dosificación subóptima y a la escasa tolerabilidad. La simpleza de la TP es indudable; además, esta modalidad de terapia permitiría la utilización de dosis más altas, una ventaja particularmente importante en los enfermos tratados con múltiples fármacos. Con la TP también se evita el peligro de la dosificación excesiva; a la vez, es beneficiosa en los pacientes que presentan dificultades para tragar.

Perfil farmacocinético de la RP

Un estudio en 51 enfermos con EA comparó las propiedades farmacocinéticas de la RP y de la rivastigmina por vía oral. Este último preparado se absorbió rápidamente, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de 1 hora con todas las dosis. En comparación, el tmáx de la RP fue de 8 horas con los parches de todos los tamaños. La concentración máxima promedio fue más baja respecto de la registrada con la droga por vía oral; sin embargo, con la RP se comprobó una menor variabilidad en la concentración plasmática, un fenómeno que refleja la liberación más lenta y constante.

Mediante el análisis de la curva de concentración y tiempo se constató que la aplicación de 4.6 mg en 24 horas se asocia con una exposición farmacológica comparable a la que se obtiene con 6 mg diarios por vía oral. La dosis de 9.5 mg en 24 horas se acompaña de la misma exposición que la dosis máxima oral recomendada de 12 mg/día.

La concentración plasmática de la AChE es muy baja, de manera tal que la medición de la actividad enzimática es muy difícil. Sin embargo, la inhibición de la BuChE en plasma puede utilizarse como un marcador de la supresión de la AChE. La RP se asoció con una supresión sostenida de la actividad de la BuChE.

Un trabajo reveló que la mayor biodisponibilidad de la RP se obtiene cuando los parches se colocan en la parte superior del cuerpo (dorso, brazo o tórax). Sin embargo, se recomienda que el sitio de aplicación se cambie regularmente. La cantidad promedio de droga que se absorbe por la piel en 24 horas es del 50% de la dosis de carga total; el parche anterior debe ser retirado antes de colocar el siguiente. Una vez removido, la vida media de eliminación es de alrededor de 3.4 horas; la reducción rápida de los niveles plasmáticos evita la acumulación corporal, un hecho importante en situaciones de emergencia.

Eficacia y seguridad de la RP

El Investigation of transDermal Exelon in Alzheimer’s Disease (IDEAL) es un estudio internacional, aleatorizado y a doble ciego de 24 semanas de duración que comparó la eficacia y la seguridad de la RP, de la rivastigmina oral y del placebo en

1 195 pacientes con EA leve a moderada (Mini-Mental State Examination [MMSE] de 10 a 20 puntos). Los enfermos fueron asignados a placebo, a rivastigmina oral (12 mg/día) o a RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas o de 17.4 mg en 24 horas. La dosis se ajustó progresivamente en el transcurso de las primeras 16 semanas y se mantuvo estable hasta el final del estudio. Los parámetros primarios de análisis incluyeron las modificaciones en la subescala Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-cog) y en la Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC); las variables secundarias de análisis consistieron en el Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL), el MMSE, el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y el Trail-making Test part A (TMT-A).

El 64.4% de los enfermos asignados a la rivastigmina oral recibieron la dosis máxima de 12 mg/día; en cambio, el 95.9% de los pacientes asignados a la RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas (parches de 10 cm2) lograron la dosis deseada.

Todos los enfermos de los grupos de tratamiento activo presentaron mejorías significativas en los parámetros primarios de valoración a las 24 semanas, en comparación con los individuos del grupo placebo; diversas variables secundarias también mejoraron considerablemente. La RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas se asoció con una eficacia similar a la de los comprimidos (dosis máxima de 12 mg/día).

En el IDEAL se registraron diferencias muy importantes en el perfil de efectos adversos. Entre los enfermos asignados a la RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas, el 7% y el 6% de ellos presentaron náuseas y vómitos, respectivamente, en comparación con un 23% y un 17%, en igual orden, entre los pacientes tratados por vía oral. La frecuencia de estas manifestaciones clínicas fue similar entre los participantes del grupo de RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas y los del grupo placebo. La pérdida de peso también fue menos frecuente en los enfermos con TP (3% en el grupo de RP 9.5 mg en 24 horas; 5% en el grupo de rivastigmina oral y 1% en el grupo placebo). El efecto adverso más frecuente con la RP fue la irritación local; la incidencia de reacciones cutáneas graves fue baja. Menos del 2.5% de los enfermos debieron interrumpir la TP por estos efectos.

Pasaje a la TP

En una extensión abierta del IDEAL, los enfermos pasaron a recibir RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas; el cambio se toleró bien y se acompañó de la misma eficacia que la terapia oral. Los efectos adversos fueron esencialmente colinérgicos, leves a moderados.

El SWitch from Aricept to Patch (SWAP) es un estudio prospectivo de 5 semanas que evaluó la seguridad y la tolerabilidad del pasaje de donepecilo por vía oral en dosis de 5 a 10 mg/día a la RP. La RP se toleró bien; la incidencia de náuseas y de vómitos fue baja (menos del 4% y menos del 2%, respectivamente).

Los resultados de las dos investigaciones permitieron establecer recomendaciones específicas para el tratamiento con la RP. Los pacientes que nunca fueron tratados con esta modalidad deben recibir 4.6 mg en 24 horas durante 4 semanas. Posteriormente, y según la tolerancia, la dosis puede elevarse a 9.5 mg en 24 horas. Los enfermos tratados con 6 mg/día o menos de rivastigmina por vía oral deberían pasar a la RP en dosis de 4.6 mg en 24 horas, con aumento de la dosis luego de 4 semanas. En cambio, los sujetos que venían recibiendo más de 6 mg/día de rivastigmina por vía oral deberían iniciar el tratamiento con RP en dosis de 9.5 mg en 24 horas a menos que ésta no se tolere bien. No obstante, añaden los autores, cada país cuenta con sus propias pautas. El primer parche debe colocarse al día siguiente de la última dosis por vía oral. Aunque no se dispone de información específica, no existen indicios de que la combinación de memantina y RP sea perjudicial.

Utilidad clínica de la RP

Los parches de rivastigmina se aplican una vez por día; el parche anterior debe retirarse antes de colocarse el nuevo; un recordatorio escrito puede ser de ayuda para evitar errores. Las actividades diarias pueden continuar con normalidad.

El parche de rivastigmina debe colocarse sobre la piel limpia, seca, sana y sin vello, por ejemplo en la parte superior de la espalda, tórax o brazo. El sitio de aplicación debe cambiarse regularmente. De ser posible, no debería volver a colocarse en la misma región hasta 14 días después como mínimo.

El eritema y el prurito son algunas de las reacciones que pueden aparecer en el sitio de aplicación; por lo general, no complican la continuidad de la terapia. La humectación correcta de la piel ayuda a resolver el problema. La dermatitis alérgica es muy infrecuente; la lesión puede extenderse más allá del parche. En estos casos, los corticoides tópicos son de ayuda. Ocasionalmente, el tratamiento debe ser interrumpido.

Más del 70% de las personas a cargo de los enfermos incluidos en el estudio IDEAL prefirieron los parches de rivastigmina a los comprimidos. La mayor satisfacción indudablemente contribuye a una mejor adhesión a la terapia. La RP se aprobó por primera vez para el tratamiento de la EA leve a moderada en Europa en 2007.

Conclusiones

Los inhibidores de la colinesterasa habitualmente se utilizan en los enfermos con EA; sin embargo, el tratamiento a menudo se complica por la aparición de efectos adversos gastrointestinales y por la imposibilidad de administrar las dosis necesarias. Un trabajo reveló que si bien los pacientes con EA por lo general tienen demencia de más de 7 años, la duración del tratamiento con rivastigmina o con donepecilo es de 120 a 500 días. No obstante, la continuidad de la terapia con dichos fármacos es importante ya que contribuiría a reducir la progresión de la enfermedad y la necesidad de que los enfermos deban ser internados.

El perfil farmacocinético de la RP se asocia con menos efectos adversos y con una mayor posibilidad de alcanzar la dosis necesaria y mantenerla. Estas y otras propiedades son particularmente ventajosas, especialmente en los individuos de edad avanzada, quienes suelen ingerir numerosos fármacos por día.

Los inhibidores de la colinesterasa y la memantina son los únicos fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la EA; si bien ambas modalidades de terapia se asocian con un alivio sintomático, ninguna de ellas modifica la historia natural de la enfermedad. Es de esperar que en el futuro cercano se introduzcan nuevos fármacos que en combinación con las opciones disponibles mejoren la evolución de estos pacientes.

En conclusión, la RP representa una excelente opción de terapia para la EA y debería considerarse como alternativa de primera línea en los enfermos con EA leve o moderada. En los Estados Unidos, añaden los expertos, la RP también está aprobada para los sujetos con demencia asociada con la EP.

Especialidad: Bibliografía - Neurología