Aspectos Epidemiológicos, Clínicos, Fisiopatológicos y Evolución de los Pacientes con Degeneración del Lóbulo Frontotemporal

• AUTOR : Rabinovici G, Miller B
• TITULO ORIGINAL : Frontotemporal Lobar Degeneration: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis and Management
• CITA : CNS Drugs 24(5):375-398, 2010
• MICRO : La degeneración lobar frontotemporal es un síndrome heterogéneo que se caracteriza por alteraciones progresivas de la conducta y el lenguaje asociadas con atrofia de los lóbulos frontal y la porción anterior de los lóbulos temporales.

Introducción

La degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT) es un síndrome heterogéneo que se caracteriza por alteraciones progresivas de la conducta y el lenguaje asociadas con atrofia de los lóbulos frontales y de la porción anterior de los lóbulos temporales. Esta denominación habitualmente se utiliza para designar tres trastornos clínicos diferentes: la variante conductual de la demencia frontotemporal, la demencia semántica y la afasia progresiva no fluente. A su vez, las enfermedades asociadas con la degeneración frontotemporal se clasifican, según sus características histológicas, en trastornos con cuerpos de inclusión tau positivos y aquellos con cuerpos de inclusión TDP-43 positivos. Además, existe una coincidencia clínica e histopatológica entre la DLFT, la degeneración corticobasal (DCB) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP).

Epidemiología

La prevalencia de la DLFT varía entre 2.7/100 000 y 15.1/100 000 según distintos estudios. Dos trabajos informaron una incidencia similar a la de la enfermedad de Alzheimer. En general, se presenta en la sexta década de la vida, aunque la edad de inicio puede variar entre la tercera y la novena década. La distribución por sexo varía de acuerdo con el síndrome clínico; no obstante, la mayoría de los estudios informa que la variante conductual de la DLFT y la demencia semántica son más frecuentes en hombres, en tanto que la afasia progresiva no fluente es más habitual en las mujeres. La supervivencia es menor y el deterioro funcional y cognitivo progresan más rápido que en la enfermedad de Alzheimer.

Síndromes clínicos

Variante conductual de la demencia frontotemporal

Los pacientes presentan un cambio marcado de la personalidad y la conducta, con una combinación de apatía y desinhibición. Se observa pérdida del interés en los asuntos personales y abandono de las responsabilidades, retracción social y, a medida que la enfermedad progresa, falta de cuidado de la higiene personal y pérdida del control de los esfínteres. Los sujetos son fríos y poco empáticos, con escasa conciencia de la enfermedad. También son comunes las conductas motoras repetitivas, el acopio y los cambios en la conducta alimentaria. En general, el deterioro cognitivo es menos drástico que las alteraciones conductuales. Los síntomas cognitivos más frecuentes son la falta de atención, las distracciones, la pérdida de la capacidad de planeamiento y la desorganización. En las pruebas cognitivas se observan alteraciones de las funciones ejecutivas frontales. La función visoespacial se encuentra preservada en fases tempranas de la enfermedad, al contrario de lo que sucede en la enfermedad de Alzheimer.

Existe una asociación estrecha entre la DLFT, sobre todo la variante conductual, y la esclerosis lateral amiotrófica. Los pacientes presentan síntomas de disfunción cognitiva o motora.

En los estudios de neuroimágenes se observa atrofia de los lóbulos frontales, hipometabolismo e hipoperfusión de las áreas cerebrales involucradas. Los primeros cambios aparecen en el área paralímbica medial, que incluye las cortezas cingular anterior, orbitofrontal y frontoinsular.

Demencia semántica

Se caracteriza por afasia fluente y anómica y cambios conductuales en el contexto de atrofia intensa y asimétrica de la porción anterior de los lóbulos temporales. Los pacientes con atrofia predominantemente izquierda presentan afasia fluente con lenguaje de contenido reducido y parafasias, pero la sintaxis y la prosodia permanecen sin alteraciones. Con el tiempo, se manifiestan las características de una agnosia multimodal. Por otro lado, en los individuos con atrofia derecha predominante se observa síndrome conductual similar al de la DLFT en su variante conductual; los pacientes presentan aplanamiento afectivo, pérdida de la empatía y del interés en los otros. Estos cambios preceden la aparición de prosopagnosia y agnosia asociativa. En general, la pérdida semántica característica de la atrofia temporal izquierda se observa luego de 3 años aproximadamente. Las compulsiones son comunes en ambos grupos de sujetos.

Afasia progresiva no fluente

Se caracteriza por un trastorno motor progresivo del lenguaje y de la expresión oral asociado con atrofia perisilviana izquierda. Se presenta con agramatismo y apraxia del lenguaje, a veces acompañados de disartria en forma variable. Asimismo, son frecuentes la anomia y los errores parafásicos de fonemas. En las pruebas psicométricas se observa un déficit moderado de las funciones ejecutivas y la memoria de trabajo, con conservación de la memoria episódica y la función visoespacial. Los pacientes pueden presentar alteraciones de la conducta, pero son menos frecuentes y graves que en la DLFT en su variante conductual o en la demencia semántica. Anatómicamente, se caracteriza por atrofia, hipoperfusión e hipometabolismo en el opérculo izquierdo, en las aéreas promotora y motora suplementaria y en la porción anterior de la ínsula.

Degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva

La DCB es un síndrome caracterizado por apraxia, rigidez, distonía, inestabilidad postural, mioclonos, parálisis de la mirada, movimientos involuntarios de los miembros y déficit sensorial cortical. Se presenta, además, con alteración de las funciones ejecutivas y visoespaciales. En los pacientes con PSP también se observa parálisis de la mirada, parkinsonismo y retropulsión. Frecuentemente, presentan disartria, disfagia y compromiso pseudobulbar. La disfunción cognitiva se caracteriza por déficit de las funciones ejecutivas, enlentecimiento psicomotor y disminución de la memoria de trabajo. En ambos síndromes pueden aparecer cambios conductuales similares a los que caracterizan la DLFT o la afasia progresiva no fluente.

Histopatología

Se observa atrofia intensa de los lóbulos frontales y de la porción anterior de los lóbulos temporales, además de pérdida de neuronas piramidales y degeneración microvacuolar en las capas II y III de la corteza cerebral en las áreas afectadas, acompañada de gliosis variable. En la sustancia blanca subyacente es frecuente la pérdida de axones y de mielina y gliosis.

Degeneración frontotemporal tau positiva

La enfermedad de Pick, el prototipo de la taupatías, se caracteriza por la presencia de los cuerpos del mismo nombre, que son inclusiones argirófilas solitarias citoplasmáticas en las neuronas. Se encuentran más frecuentemente en el giro dentado del hipocampo, la amígdala y el neocórtex frontal y temporal. Las características microscópicas de la DCB son las placas astrocíticas, en tanto que en la PSP se encuentran ovillos neurofibrilares globulares. La distribución de las alteraciones histológicas distingue la DCB y la PSP entre sí y de la DLFT. En la DCB están comprometidas las áreas frontal, temporal y estriatal, en tanto que en la PSP las alteraciones se observan principalmente en el tronco encefálico, el cerebelo y los ganglios basales.

Degeneración temporal tau negativa

Recientemente, se demostró que muchos de los casos de DLFT sin inclusiones proteicas identificables presentaban inclusiones positivas para ubiquitina. La proteína ubiquitinada hallada con más frecuencia en estos casos se denomina TDP-43; las inclusiones son más abundantes en el giro dentado del hipocampo y en la capa II de la corteza frontotemporal; no son específicas de la DLFT, ya que pueden estar presentes en la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Pick, la DCB y la esclerosis lateral amiotrófica. En el 5% al 20% de los casos la proteína hallada se denomina FUS (fused in sarcoma).

Genética

Aproximadamente en el 40% de los casos de DLFT existen antecedentes que sugieren una transmisión familiar de la enfermedad; sólo el 10% de los individuos presenta un patrón de herencia autosómica dominante. La DLFT familiar es más frecuente en los casos de la variante conductual de la DLFT y ésta asociada con esclerosis lateral amiotrófica. La mutación en los genes MAPT y PGRN da cuenta de la mayoría de los casos de DLFT familiar.

Diagnósticos diferenciales

Al realizar el diagnóstico, en primer lugar, el médico debe excluir aquellas causas de demencia pasibles de tratamiento (trastornos metabólicos, deficiencias nutricionales, enfermedades vasculares, entre otras). Algunos de los pacientes con la variante conductual de la DLFT podrían tener, en realidad, algún trastorno psiquiátrico primario, en general, depresión mayor o trastorno bipolar. La autopsia revela que un 10% a 30% de los individuos que presentan un síndrome clínico de DLFT también tiene enfermedad de Alzheimer. Resulta de gran importancia diferenciar estos casos, ya que estos sujetos podrían ser candidatos a las nuevas terapias dirigidas contra la proteína beta amiloide. En los sujetos con síndrome disejecutivo progresivo, sin alteraciones conductuales o trastornos del movimiento, debe considerarse la variante frontal de la enfermedad de Alzheimer. También debe presumirse el diagnóstico de esta enfermedad en los sujetos con afasia logopénica. La demencia con cuerpos de Lewy puede descartarse por la ausencia de alucinaciones visuales, fluctuación en la cognición y el comportamiento de movimientos rápidos de los ojos. La demencia vascular se excluye ante la ausencia de lesiones vasculares en las neuroimágenes.

Los estudios de neuroimágenes pueden aumentar la exactitud del diagnóstico.

La presencia de atrofia, hipometabolismo e hipoperfusión parietal y frontal posterior son predictivas de enfermedad de Alzheimer, en tanto que las lesiones prefrontales mediales son específicas de la DLFT.

Tratamiento

En la actualidad, las estrategias farmacológicas se basan en el tratamiento sintomático. Se ha demostrado la eficacia de la fluoxetina, la fluvoxamina, la sertralina y la paroxetina para controlar las alteraciones conductuales y los movimientos estereotipados. Los autores señalan la prescripción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina como drogas de primera línea. Cuando la apatía es un síntoma predominante, puede utilizarse la venlafaxina, en tanto que el bupropión es útil cuando los pacientes presentan parkinsonismo. En los pacientes con trastornos graves de la conducta puede considerarse la utilización de antipsicóticos atípicos, pero deben prescribirse con precaución por la elevada vulnerabilidad de estos sujetos a los efectos adversos extrapiramidales y por el aumento del riesgo de mortalidad asociado con el uso de estos fármacos en los pacientes con demencia.

No existe déficit colinérgico en los pacientes con DLFT. Algunos estudios previos indican que la rivastigmina fue útil para mejorar las alteraciones conductuales pero no los síntomas cognitivos.

En los individuos con parkinsonismo puede intentarse el uso de levodopa/carbidopa, aunque en general la respuesta es limitada, sobre todo en aquellos con DCB o PSP.

Sin embargo, la primera línea de tratamiento para los trastornos conductuales es no farmacológica e incluye la educación de la familia y los cuidadores e intervenciones conductuales y ambientales para minimizar las consecuencias de los trastornos de la conducta. Adicionalmente, pueden ser útiles la terapia ocupacional y la logoterapia, entre otras.

Especialidad: Bibliografía - Neurología