Detallan el Papel del Glutamato y la Dopamina en la Patogenia de la Enfermedad de Huntington

• AUTOR : André V, Cepeda C, Levine M
• TITULO ORIGINAL : Dopamine and Glutamate in Huntington’s Disease: A Balancing Act
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(3):163-178, Jun 2010
• MICRO : Se verifica la presencia de disfunción neuronal, tanto en la corteza cerebral como en el cuerpo estriado, antes del diagnóstico clínico de la enfermedad. Las interacciones diversas y complejas entre las vías glutamatérgicas y dopaminérgicas contribuyen a la disfunción selectiva de las neuronas involucradas.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa asociada con la mutación de un gen que induce la expansión del segmento poliglutamínico de la huntingtina (HTT). La EH se caracteriza por disfunción motora (corea, acinesia, distonía), depresión, ansiedad, irritabilidad, conducta agresiva y apatía, que preceden a los síntomas motores. Pueden detectarse alteraciones en las imágenes por resonancia magnética aun antes de la aparición de manifestaciones motoras, tanto a nivel cortical y subcortical como en los ganglios basales.

Se desconoce si la EH es provocada por la pérdida de células, por procesos de disfunción celular o por ambos mecanismos. Se ha propuesto una desconexión progresiva entre las estructuras corticales y subcorticales, como probable consecuencia de alteraciones en la neurotransmisión debido a un desequilibrio entre los neurotransmisores excitatorios (glutamato [GLU]) e inhibitorios (ácido gamma aminobutírico [GABA]). Esta desconexión parece más pronunciada entre la corteza prefrontal y el cuerpo estriado (CE), con interrupción de la transmisión de información procedente de la corteza y dirigida a los ganglios basales. Muchos de los síntomas de la EH se atribuyen a cambios en la función y a la modulación dopaminérgica en esas regiones del sistema nervioso central.

En este contexto, los autores se propusieron la descripción de los hallazgos relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica y dopaminérgica en modelos de experimentación con animales y en sujetos con EH.

Modelos con animales

Los primeros modelos de experimentación sobre la EH consistían en la evaluación de los efectos de la administración de ácido kaínico en el CE de roedores. Las modificaciones neuroquímicas y los cambios histológicos inducidos con el procedimiento se asemejaban a las descritas en los individuos con EH. Las experiencias pueden efectuarse también con otros análogos del GLU, como el ácido quinolínico, un potente agonista del receptor glutamatérgico NMDA. Por otra parte, la mutación de la EH se vincula con anomalías de la función mitocondrial y activación de procesos de apoptosis.

En la actualidad, se dispone de modelos genéticos de la enfermedad, incluidos los ratones genomodificados (knock-out mice) con expresión heterocigota del gen murino HDh. Dado que la inactivación de este gen no induce la aparición de síntomas de EH en estos animales, se postula que esta enfermedad no es el resultado de la sola anulación de una función. Todos los ratones transgénicos con expansión de la secuencia de poliglutamina en el gen de la EH presentan síntomas y hallazgos neuropatológicos que se asemejan a la enfermedad descrita en el ser humano. Sin embargo, la progresión del fenotipo neurológico varía en función de la longitud de la secuencia, del número de repeticiones o de ambos parámetros. En los estudios con estos animales se verificó que las secuencias truncadas de la HTT parecen más tóxicas que la proteína completa. Las cepas transgénicas R6 contienen el exón 1 del gen humano de la EH, el cual codifica un fragmento leve del extremo N-terminal de la HTT. Mientras que los ejemplares de la cepa R6/2 se caracterizan por una progresión rápida de la enfermedad, los ratones de la cepa R6/1 tienen una evolución más lenta, con alteraciones en el volumen cerebral que se describen a las 4 a 5 semanas o a los 4 a 5 meses, en orden respectivo. Se ha señalado que los animales de la cepa R6/2 manifiestan una variante similar a la EH juvenil, por lo cual se cuestiona su utilidad en la validación de las formas de la enfermedad en el adulto.

En otras cepas, como los ratones HD46 y HD100, se expresa una secuencia más prolongada del extremo N-terminal de la HTT. Ambos grupos de animales presentan alteraciones neurológicas y motoras hacia los 3 a 10 meses de vida, con una gravedad que se incrementa de manera proporcional a la edad. Para obtener modelos con la longitud completa de la HTT, se emplean cromosomas artificiales fúngicos o bacterianos. En las experiencias con estos roedores se observa que los síntomas neurológicos aparecen poco después de la pérdida de neuronas corticales o del CE.

Vías glutamatérgicas y dopaminérgicas

Las áreas motora y prefrontal de la corteza cerebral desempeñan importantes funciones motrices y cognitivas. Las alteraciones de la integración sensomotora en estas regiones del sistema nervioso interfieren con el programa motor y forman parte de los trastornos que caracterizan a la EH. La corteza prefrontal recibe aferencias glutamatérgicas de los núcleos del tálamo y aferencias dopaminérgicas del área ventrotegmentaria. La vía corticoestriada brinda información empleada en la planificación y ejecución motora, así como en el control de los procesos cognitivos y la motivación. Su desconexión se asocia con múltiples efectos.

En otro orden, las aferencias al CE son filtradas, integradas y transmitidas hacia el globo pálido y la sustancia nigra pararreticular por medio de 2 vías principales que se originan en sendas subpoblaciones de neuronas espinosas de tamaño intermedio (NETI). Las NETI constituyen el 90% de las neuronas del CE en los roedores y envían proyecciones a la sustancia nigra y a la región interna del globo pálido. Estas proyecciones directas y las eferencias indirectas se diferencian por su expresión proteica, dado que las vías directas expresan receptores dopaminérgicos similares a D1 (D1 y D5), sustancia P y dinorfina, mientras que las eferencias indirectas se caracterizan por los receptores similares a D2 (D2, D3 y D4) y por la expresión de met-encefalina. Se destaca que las NETI que expresan met-encefalina y aquellas que envían eferencias al globo pálido parecen más vulnerables en el contexto de la EH.

Los investigadores recuerdan que la dopamina es el principal neuromodulador del CE. Este neurotransmisor forma parte de funciones motoras, cognitivas, emotivas y relacionadas con la motivación y la alimentación. Las grandes vías dopaminérgicas inervan los ganglios basales y el prosencéfalo. Mientras que la vía nigroestriada facilita los movimientos e inhibe la motilidad no deseada, la vía mesocortical es esencial para la función cognitiva. Se agrega que la vía mesolímbica forma parte de los circuitos de recompensa vinculados con la depresión y las conductas adictivas.

La activación de los receptores similares a D1 incrementa la liberación de los neurotransmisores NMDA y AMPA en el CE. Por el contrario, la activación de los receptores similares a D2 reduce la acción de estas moléculas. En la corteza prefrontal, por otra parte, la población de receptores similares a D1 es más elevada y su función de asocia con un papel relevante en la modulación de la actividad neuronal vinculada con la memoria de trabajo. En la corteza, la acción dopaminérgica sobre la neurotransmisión glutamatérgica es contradictoria, en función de los distintos trabajos disponibles. Estas diferencias se atribuyen, entre otras causas, a que la dopamina parece modular la liberación de GLU mediante la activación de receptores D1 presinápticos.

El GLU en la EH

Se ha informado una reducción de la captación de GLU en la corteza prefrontal de los pacientes con EH. Asimismo, en modelos con animales se ha descrito una disminución de los receptores glutamatérgicos en el CE, con posterior reducción también en la corteza cerebral. Sin embargo, los autores citan que las corrientes neuronales de AMPA y NMDA se incrementan en los roedores transgénicos R6/2 y HD100 en el período asintomático de la enfermedad. La vulnerabilidad al GLU parece depender de la composición de cada receptor. Asimismo, los expertos manifiestan que la neurotransmisión glutamatérgica se incrementa en las vías directas de las NETI en los roedores transgénicos. Sin embargo, el exceso de GLU se vincula con disfunción y degeneración de las NETI que expresan encefalinas en las vías indirectas. Como contrapartida, las corrientes de NMDA y AMPA inducidas en la corteza cerebral disminuyen en estos roedores genomodificados en el período asintomático, aunque no se modifican durante la presencia de síntomas. En los animales con manifestaciones clínicas, la neurotransmisión glutamatérgica se incrementa, con hiperexcitabilidad neuronal piramidal e incremento de las aferencias corticales con probable reducción de las aferencias del CE.

La dopamina en la EH

Se presume que, en los sujetos afectados, la activación presináptica de la vía dopaminérgica nigroestriatal induce corea, mientras que la pérdida de las aferencias dopaminérgicas se asocia con acinesia. Se considera que el incremento inicial de los niveles de dopamina induce toxicidad por excitación, con pérdida de neuronas y de terminales dopaminérgicos vinculadas con la ulterior aparición de síntomas. Sin embargo, algunos sujetos presentan discinesia similar a la inducida por la L-dopa en la enfermedad de Parkinson. Se postula como hipótesis alternativa la alteración de la neurotransmisión a nivel nigroestriatal, dado que los antagonistas dopaminérgicos también pueden inducir corea. Además, en estudios por imágenes se ha reconocido una menor función de las vías dopaminérgicas en los pacientes con EH. La reducción en el número de receptores D1 y D2 se vincula con la duración de la enfermedad y con la disminución del contenido local de GABA.

En cambio, en la mayor parte de los animales de experimentación, tanto la liberación de dopamina como los terminales nigroestriados y la cantidad de receptores se encuentran reducidos. Aún debe definirse la relevancia de la pérdida de función dopaminérgica en relación con la neuropatología en general en estos modelos.

Mediante esta hipótesis de la toxicidad por excitación, se propone que la neurodegeneración del CE es el resultado de una excesiva actividad de los neurotrasmisores excitatorios como el GLU, o bien de la activación en exceso de sus receptores, como el NMDA. De la misma manera, se describe que las dosis altas de dopamina pueden inducir mortalidad de las neuronas del CE in vitro. Las interacciones anómalas entre ambos neurotransmisores pueden explicar la labilidad de la corteza y del CE en la EH.

Opciones terapéuticas

La tetrabenazina (TBZ) es el único fármaco aprobado para su uso en pacientes con EH. La TBZ provoca disminución del contenido cerebral de dopamina por medio de la unión con el transportador presináptico de monoaminas. Dada la posibilidad de inducir efectos adversos graves por su acción antidopaminérgica, se encuentran en investigación otros antagonistas más específicos. Los antipsicóticos convencionales y los de reciente generación son útiles para la terapia de las manifestaciones psiquiátricas, pero se asocian con numerosos efectos adversos.

El uso de los antagonistas glutamatérgicos (amantadita, riluzol, ketamina) no se ha vinculado con eficacia terapéutica en sujetos con EH. Por otra parte, las ampaquinas actúan mediante la modulación alostérica de los receptores AMPA. En modelos con animales se han obtenido resultados promisorios. Asimismo, la modulación de los receptores CB1 de endocannabinoides o del subtipo A2A del receptor de adenosina constituyen alternativas en fase de experimentación.

Conclusiones

Se verifica la presencia de disfunción neuronal tanto en la corteza cerebral como en el CE antes del diagnóstico clínico de EH. Dado que estos enfermos presentan signos de alteración cognitiva y emocional antes de los síntomas sensitivomotores, se presume que la disfunción cortical precede a la estriatal. Las interacciones diversas y complejas entre las vías glutamatérgicas y dopaminérgicas contribuyen a la disfunción selectiva de las neuronas involucradas. Los medicamentos existentes son limitados y se caracterizan por efectos adversos de relevancia. Se requiere la elaboración de nuevas alternativas terapéuticas y una mayor investigación en vías alternativas, como la relacionada con la adenosina o el receptor CB1.

Especialidad: Bibliografía - Neurología