Exponen las Propiedades Farmacocinéticas del Semagacestat en los Seres Humanos

• AUTOR : Yi P, Hadden C, Ring B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Disposition and Metabolism of Semagacestat, a Gamma-Secretase Inhibitor, in Humans
• CITA : Drug Metabolism and Disposition 38(4):554-565, Abr 2010
• MICRO : Se describen la asborción, exposición, excreción y principales vías metabólicas vinculadas al semagacestat, un inhibidor de la gamma-secretasa que podría incorporarse a las estrategias terapéuticas contra la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer es un proceso neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por el deterioro cognitivo. Su prevalencia se ha estimado en un 6% en los individuos de más de 65 años. Esta enfermedad tiene importantes repercusiones para los pacientes, sus cuidadores y el sistema de salud, con un costo total individual para los sistemas de salud que supera 5 veces al de la población general.

Desde el punto de vista histopatológico, se describió la presencia de placas neuríticas en el cerebro de los pacientes afectados, constituidas por péptidos de la proteína beta amiloide, los cuales son el resultado de la degradación secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP por sus siglas en inglés). La formación inicial del fragmento N del beta amiloide es sucedida por la acción de la gamma-secretasa, una enzima que desencadena la formación de isoformas del amiloide beta de 37 a 43 residuos por cada molécula. Como las mutaciones en la APP se asocian con la aparición de la enfermedad de Alzheimer en algunos grupos familiares, se considera que la reducción de la síntesis de amiloide beta podría disminuir la progresión de la enfermedad en los sujetos afectados.

En este contexto, el semagacestat es un inhibidor de la gamma-secretasa que se encuentra en fase de experimentación en ensayos clínicos como un potencial recurso terapéutico contra la enfermedad. El fármaco induce una menor formación de proteína beta amiloide en ensayos in vitro y con animales de experimentación. En ratones transgénicos que expresan una mutación de la APP humana y, por lo tanto, presentan características similares a la enfermedad de Alzheimer de los seres humanos, se verificó una menor acumulación de amiloide beta en el tejido cerebral. En voluntarios sanos, el semagacestat se asocia con menores niveles plasmáticos de beta amiloide.

En el presente análisis, los autores describen las propiedades farmacocinéticas y el metabolismo del semagacestat en una experiencia en la que participaron voluntarios sin comorbilidades.

Materiales y métodos

Se empleó para el estudio semagacestat radiomarcado con 14C con una actividad estimada en 0.71 µCi/mg. Se seleccionaron 6 voluntarios varones sanos, de entre 43 y 68 años, con un peso corporal de entre 71.8 y 93.2 kg. Después de un ayuno de 8 horas, se administró a los participantes 140 mg de [14C]-semagacestat con una actividad final de 100 µCi. No se corroboraron alteraciones de relevancia clínica en los parámetros clínicos, bioquímicos o electrocardiográficos en estos voluntarios sanos.

Se obtuvieron muestras de sangre en lapsos predefinidos (0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 14, 24, 36, 48 y 72 horas después de la indicación de la dosis), así como muestras de orina y de heces previas de la administración de la dosis de semagacestat y en intervalos posteriores.

Se determinó en todas las muestras biológicas la radiactividad total. Asimismo, mediante técnicas de cromatografía líquida y de espectroscopia de masa se estimó la concentración máxima (CMÁX) y el tiempo transcurrido hasta su obtención (tMÁX), así como el área bajo la curva (ABC), la constante de eliminación ke y la vida media terminal. Los metabolitos del semagacestat, denominados M1 a M7, se separaron por medio de matrices en el marco de pruebas de cromatografía líquida de alto rendimiento con gradientes variables, que incluyeron el procesamiento adecuado para el análisis de las muestras mediante resonancia magnética. Se adicionó al modelo de análisis otro metabolito (M8) producido por la actividad de una cepa de Streptomyces in vitro. Para completar la evaluación, se determinó, en un modelo experimental, la formación del metabolito M3 por medio de 8 isoenzimas del citocromo P450 obtenidas mediante procesos de ingeniería genética. En esta experiencia anexa, se calcularon los parámetros relacionados con la cinética enzimática.

Resultados

La administración de una dosis única de 140 mg de [¹⁴C]-semagacestat se asoció con perfiles de radiactividad similares para los 6 voluntarios. La media de la actividad recuperada en las muestras urinarias y fecales entre las 0 y las 168 horas posteriores a la dosis se calculó en 95% ± 0.79%, con un predominio de la radiactividad urinaria (87% ± 1.8%, de la cual la mayor parte se recuperó en las primeras 48 horas). Por lo tanto, la excreción del radiofármaco fue rápida y casi completa.

Se destaca que una dosis única de semagacestat se absorbe de manera rápida, con un t_MÁX determinado hacia la 0.5 a 1 hora posterior a la administración. La C_MÁX para el semagacestat fue un 30% menor que la correspondiente a la radiactividad total y la exposición plasmática al medicamento se estimó en un 29% de la actividad radiactiva total determinada mediante el ABC_0-infinito, por lo cual la mayor parte de la radiactividad plasmática se atribuyó a los metabolitos. Los niveles plasmáticos se caracterizaron por un descenso con patrón exponencial, con una semivida terminal de 2.4 horas. La curva de disminución de la radiactividad total se definió con un patrón bifásico; los autores infirieron que la depuración sistémica de los metabolitos fue más lenta que la del semagacestat.

El [¹⁴C]-semagacestat fue la forma plasmática predominante durante los primeros controles, pero su rápida eliminación se asoció con la ausencia de niveles cuantificables en las muestras agrupadas de 24 horas. En los controles ulteriores se verificó un aumento de la concentración de los metabolitos, con predominio de M2 (una amina) y M3 (un metabolito hidroxi-bencílico). Mediante la aplicación de un modelo semicuantitativo, la exposición plasmática a esos productos, definida por el ABC_0-24, fue de 27.2% y 9.8%, en orden respectivo. Estas cifras correspondían a una exposición relativa con respecto al semagacestat de 55.3% y 19.9%, en el mismo orden.

En relación con el metabolismo urinario, [¹⁴C]-semagacestat era la molécula más abundante, dado que equivalía al 44% de la dosis radiactiva en las muestras de 0 a 48 horas. Los metabolitos M2 y M3, así como el M30 (un carbamato derivado de la conjugación con glucuronato de M2), aportaban el 7.6%, 8.6% y 6% de la dosis cuantificada de radiación, en orden sucesivo.

Los autores lograron categorizar la estructura molecular del semagacestat con la identificación de un ión protónico con un cociente masa/carga (m/z) de 362. El metabolito M2 (una amina) presentaba un m/z estimado en 191, con hidrólisis del puente amida. Por el contrario, se definió al metabolito M3 por un m/zde 378, con una mayor masa atómica que el semagacestat, atribuida a la hidroxilación de la molécula original. El metabolito M3 parece el producto de la actividad de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del sistema enzimático citocromo P450. En experiencias con líneas de hepatocitos humanos, se describe que el genotipo de actividad elevada de estas enzimas se asocia con una mayor producción del metabolito. Si bien CYP3A5 y CYP3A4 se vincularon a una mayor tasa de síntesis de M3, la isoenzima CYP2C8 podía sintetizar este producto a partir del semagacestat. Por el contrario, el metabolito M2 no parece el resultado de la acción de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450.

En relación con el metabolito M30, su elevado m/z, calculado en 428, correspondía a la presencia de un grupo glucurónido y a un radical amonio.

Discusión y conclusiones

El semagacestat es un inhibidor de la gamma-secretasa que se vincula con la reducción de la tasa de formación de proteína beta amiloide en modelos preclínicos con animales y con seres humanos. En este análisis se evaluaron las propiedades farmacocinéticas y el metabolismo del fármaco. Se verificó una buena tasa de absorción después de la administración de una dosis única por vía oral, estimada por encima del 90% en función de la recuperación de radiactividad en la orina y las heces. Asimismo, se observó una rápida depuración plasmática, con una vida media de eliminación de 2.4 horas, si bien la eliminación de los metabolitos fue más prolongada. La exposición plasmática total al semagacestat se calculó en alrededor del 29% de la radiactividad total, con una exposición relativa del 49% en comparación con el 27% correspondiente al metabolito M2 y del 10% vinculado al metabolito M3. La principal vía de excreción del semagacestat y sus derivados fue la urinaria, equivalente al 84% de la dosis de radiación total durante las primeras 48 horas.

De acuerdo con las experiencias in vitro, el metabolito M3 se sintetizó como consecuencia de la actividad del sistema microsómico hepático, en particular por la catálisis provocada por las isoenzimas CYP3A5 y CYP3A4. Los autores recuerdan la existencia de polimorfismos en la CYP3A5, considerada la enzima con mayor actividad en términos de la eliminación del semagacestat. No obstante, si bien CYP3A5 es la principal vía metabólica para la síntesis de M3 in vivo, alrededor de la mitad de la depuración sistémica del semagacestat se realiza mediante excreción urinaria y existen otras vías metabólicas para su eliminación. Por lo tanto, se estima sólo una mínima variabilidad en la exposición al semagacestat como corolario del genotipo individual para la isoenzima CYP3A5.

Especialidad: Bibliografía - Neurología