La Doxepina en Dosis Bajas Es Útil en los Pacientes con Insomnio Crónico

• AUTOR : Weber J, Asif M, McCormack P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Low-Dose Doxepin: In the Treatment of Insomnia
• CITA : CNS Drugs 24(8):713-720, 2010
• MICRO : La doxepina por vía oral en dosis de 3 mg o de 6 mg es eficaz para el tratamiento del insomnio. El fármaco se tolera bien; el efecto adverso más común es la somnolencia.

Introducción

El insomnio -un trastorno caracterizado por la dificultad para conciliar o mantener el sueño- a menudo se asocia con fatiga diurna, irritabilidad, menor concentración y trastornos de la memoria, decaimiento y deterioro de la calidad de vida. El insomnio puede ser primario o estar relacionado con otras enfermedades. Asimismo, puede ser transitorio (hasta unas pocas semanas) o crónico (la mayoría de las noches durante un mes o más). Se estima que de un 10% a un 15% de los sujetos adultos padece insomnio crónico; el insomnio transitorio afecta a entre un 25% y un 35% de la población.

Existen diversas medidas no farmacológicas que pueden ser útiles para mejorar el insomnio; a pesar de ello, a menudo los pacientes necesitan algún tipo de medicación. Las benzodiazepinas son los fármacos prescriptos con mayor frecuencia, ya que mejoran la calidad del sueño.

Sin embargo, añaden los autores, estas drogas inducen numerosos efectos adversos, entre ellos, síntomas de abstinencia, trastornos de la memoria, sedación excesiva y menor rendimiento en las funciones psicomotoras. Además, se asocian con riesgo de dependencia y abuso.

La doxepina, un agente antihistamínico con elevada afinidad por los receptores H1, se asocia con sedación. En esta revisión, los autores resumen la eficacia y tolerabilidad de la doxepina en dosis bajas para el tratamiento del insomnio primario en adultos y en personas de edad avanzada, a partir de una búsqueda en la literatura médica.

Perfil farmacodinámico

La doxepina inhibe la recaptación de aminas biogénicas y se une con elevada afinidad y especificidad al receptor H1 de histamina. La eficacia para mejorar el insomnio estaría relacionada con su acción anti H1.

La doxepina también inhibe los receptores H2, los receptores de la serotonina 5-HT2, los receptores adrenérgicos alfa-1 y los receptores muscarínicos; en cambio, tiene escaso efecto sobre los receptores dopaminérgicos postsinápticos D2 y sobre los receptores adrenérgicos alfa-2.

Los estudios in vitro revelaron que la afinidad de la doxepina por los receptores H1 es mayor que la correspondiente a la trazodona y a la difenhidramina. La doxepina tiene muy poca afinidad por los transportadores de la dopamina y una afinidad moderada por los transportadores de la noradrenalina y de la serotonina. Además, la doxepina es un antagonista de los receptores 5-HT2A e inhibe la recaptación de la norepinefrina. El efecto, en cambio, sobre la recaptación de la serotonina y de la dopamina es muy inferior.

En un estudio en sujetos adultos con insomnio crónico, la administración de 25 mg diarios de doxepina durante tres semanas se asoció con una reducción de los niveles de cortisol en plasma. En voluntarios sanos, indujo un aumento de la melatonina de un 26%. En conjunto, estas observaciones sugieren que la doxepina podría mejorar el insomnio mediante la normalización del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal y el ritmo circadiano del sueño y la vigilia.

En diversos estudios de buen diseño, la administración de 3 o 6 mg diarios de doxepina durante tres meses no se asoció con defectos sedantes sostenidos. Tampoco indujo efectos anticolinérgicos, trastornos de la memoria o aumento del peso en sujetos de edad avanzada tratados con 3 mg durante tres meses o con 6 mg durante un mes.

Perfil farmacocinético

Se dispone de poca información para la doxepina en dosis bajas. En los estudios al respecto, los niveles plasmáticos de la doxepina se midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución con espectrometría de masa o con radioinmunoensayo.

En sujetos sanos, la concentración plasmática pico (Cmáx) es de 0.854 ng/ml y se logra a las tres horas de la administración de una única dosis de 6 mg en ayunas. Cuando el fármaco se ingiere luego de las comidas, la Cmáx es de 0.951 ng/ml y se logra en una mediana de seis horas. La droga permanece cuantificable hasta 48 horas después de la administración. Los valores promedio en el área bajo la curva de cero a infinito fueron de 14.1 ng ·h/ml en ayunas y de 18.6 ng ·h/ml luego de la ingesta de alimentos.

La doxepina se absorbe bien por el tracto gastrointestinal; una porción de entre el 55% y el 87% del fármaco sufre metabolismo de primer paso hepático. La doxepina se une en un 80% a las proteínas del plasma y se distribuye en todo el organismo. El volumen de distribución aparente es de

11 930 l cuando se la ingiere en ayunas, con un descenso del 14% cuando se la consume con alimentos.

La doxepina es metabolizada por las enzimas del sistema de la citocromo P450 (CYP2D6 y CYP2C19); CYP1A2 y CYP2C9 participan en menor medida. La nordoxepina, el principal metabolito, es farmacológicamente activa. El índice de depuración de la doxepina, en dosis de 6 mg, es de 837 l/h en ayunas; la depuración sistémica se reduce en un 43% cuando se la ingiere luego de una comida rica en grasas.

La doxepina se elimina principalmente por la orina como conjugados glucurónidos; menos del 3% se excreta sin cambios. La vida media de eliminación terminal aparente es de 15.3 horas para la doxepina y de 31 horas para la nordoxepina. En teoría, la insuficiencia renal no afecta la concentración de la doxepina, mientras que el daño hepático puede asociarse con un aumento de los niveles del fármaco en sangre. Las drogas que inhiben a los sistemas CYP2D6 y CYP2C19 se acompañan de un aumento de los niveles plasmáticos de la doxepina. La doxepina no se debe utilizar en simultáneo con los inhibidores de la monoaminooxidasa; la administración simultánea con sertralina puede aumentar la exposición a la doxepina en un 21%.

Eficacia terapéutica

Insomnio crónico

La eficacia clínica de la doxepina en dosis bajas se evaluó en cinco estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo: dos investigaciones en adultos de 18 a 64 años y tres trabajos en pacientes de 65 años o más.

Los dos trabajos de fase II se realizaron en dos noches y tuvieron un diseño cruzado; los participantes recibieron dosis de 1 mg, 3 mg o 6 mg de doxepina o placebo por la noche, con intervalos de cinco a doce días sin tratamiento entre las fases. Abarcaron 67 adultos y 76 sujetos de edad avanzada.

En uno de los estudios de fase III, los pacientes adultos recibieron 3 o 6 mg de doxepina o placebo por la noche durante cinco semanas. La eficacia del tratamiento se valoró en la primera noche y en la noche 29. Los otros dos trabajos de fase III incluyeron sujetos de edad avanzada tratados con 1 mg, 3 mg o 6 mg de doxepina o placebo por la noche durante cuatro o doce semanas. La dosis de 1 mg no está aprobada, de manera tal que los autores no comentan los resultados para ese grupo.

Todos los participantes padecían insomnio primario según los criterios del DSM-IV desde hacía tres meses o más. Los enfermos tenían un tiempo total de sueño (TTS) de 6.5 horas o menos, un tiempo de vigilia después del inicio del sueño (TVDS) de 60 minutos o más y una latencia hasta el inicio del sueño (LIS) de 20 a 30 minutos o más, durante cuatro noches o más por semana.

Se excluyeron los enfermos que referían consumo excesivo de alcohol o de cafeína, los fumadores, los sujetos con trastornos psiquiátricos y los pacientes con hepatitis, entre otros criterios de exclusión.

En los estudios de fase III, los parámetros principales de análisis fueron el TVDS en la primera noche (valorado con polisomnografía) o el TTS. En los trabajos de fase II, los criterios principales de análisis fueron el tiempo de vigilia durante el sueño valorado con polisomnografía de ocho horas. La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios fue de sexo femenino.

En uno de los estudios de fase III en adultos, el TVDS mejoró significativamente en un 40% y en un 46% en los enfermos que recibieron doxepina en dosis de 3 mg y de 6 mg, respectivamente. Dicho parámetro no se modificó en el grupo placebo (p < 0.0001 en ambos grupos activos respecto del grupo control). La mejoría se mantuvo hasta la noche 29. Se registraron mejorías sustanciales en diversos parámetros secundarios de análisis (TTS, latencia hasta el sueño persistente, y eficiencia del sueño y en el despertar matutino).

Los resultados polisomnográficos del estudio de fase II de dos noches por lo general fueron semejantes a los que se obtuvieron en los estudios de fase III: mejoría significativa del TVDS, del TTS y de la eficiencia del sueño. También se registraron mejorías importantes en el tiempo de vigilia durante el sueño (variable principal de evaluación) en los enfermos que recibieron doxepina en dosis de 3 mg o de 6 mg, en comparación con los sujetos asignados al placebo. La arquitectura del sueño habitualmente no se modificó. En el estudio de fase III, los parámetros subjetivos del sueño (TVDS y TTS) mejoraron en forma considerable respecto del placebo.

El estudio de tres meses en pacientes de edad avanzada reveló una mejoría en el TVDS (parámetro principal de análisis) del 37% en los sujetos que recibieron 3 mg de doxepina (p < 0.0001 respecto del placebo) y en un 9% en el grupo de control. La mejoría del TVDS se mantuvo después de tres meses de tratamiento.

Se registraron mejorías importantes en el TTS en la primera noche en los pacientes asignados a 3 mg de doxepina, así como en la eficiencia global del sueño y en los dos últimos tercios del sueño. Las mejorías significativas respecto del placebo en el TTS, y en la eficiencia global del sueño y en los dos últimos tercios del sueño se mantuvieron hasta la noche 85 en los enfermos que recibieron 3 mg de doxepina.

En otro estudio de fase III, se observaron mejorías significativas en el TTS (parámetro principal de evaluación) y en el TVDS con la dosis de 6 mg. La mejoría en dichos parámetros se mantuvo después de cuatro semanas de tratamiento.

Los registros polisomnográficos del estudio de fase II confirmaron la mejoría significativa de quienes recibieron doxepina en dosis de 3 mg y de 6 mg, en comparación con quienes recibieron placebo, en el tiempo de vigilia durante el sueño, en el TVDS, en el TTS y en la eficiencia global del sueño. La arquitectura del sueño no se modificó.

Insomnio transitorio

Un estudio evaluó la eficacia de la doxepina en voluntarios sanos de 25 a 55 años con insomnio transitorio. Los participantes fueron asignados a 6 mg de doxepina (n = 283) o a placebo (n = 282). El parámetro principal de análisis fue el tiempo de latencia hasta el sueño persistente. La doxepina fue eficaz en el tratamiento del insomnio transitorio (inducido experimentalmente); el parámetro principal de evaluación y los criterios secundarios de análisis mejoraron; el tiempo de latencia hasta el sueño persistente fue un 39% más corto entre los individuos que recibieron doxepina. Las características subjetivas del sueño, referidas por los enfermos, mejoraron significativamente en asociación con el tratamiento con doxepina.

Tolerabilidad

El perfil de toxicidad fue semejante en los pacientes que recibieron 3 o 6 mg de doxepina o placebo. La frecuencia de efectos adversos fue del 32% al 38% en los grupos activos, en comparación con 27% al 52% en los sujetos de los grupos de control. El 0.6%, el 1% y el 0.7% de los enfermos asignados al placebo, a la doxepina en dosis de 3 mg y a la doxepina en dosis de 6 mg, respectivamente interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, como somnolencia o sedación, infecciones del tracto respiratorio superior, efectos gastrointestinales e hipertensión. El tratamiento con doxepina no se asoció con síntomas de abstinencia ni dependencia física.

Dosis y administración

La dosis recomendada de la doxepina para el tratamiento del insomnio en los sujetos adultos es de 6 mg una vez por día, unos 30 minutos antes de ir a dormir. En algunos casos, la dosis puede reducirse a la mitad. En los pacientes de 65 años o más, se recomienda iniciar el tratamiento con 3 mg; sin embargo, la dosis puede duplicarse. La doxepina no debe administrarse en las tres horas posteriores a la ingesta de alimentos con la finalidad de minimizar los efectos residuales del día siguiente.

Doxepina en dosis bajas para el tratamiento del insomnio: estado actual de los conocimientos

La doxepina por vía oral en dosis de 3 mg o de 6 mg ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del insomnio. En los estudios, la doxepina mejoró considerablemente el TVDS, el TTS y la eficiencia del sueño respecto del placebo. La mejoría observada se mantuvo durante toda la duración de los ensayos (1 a 3 meses). La doxepina se tolera bien; el efecto adverso más común es la somnolencia.

Especialidad: Bibliografía - Neurología