Perfil de Seguridad de los Anticonvulsivos Nuevos en Pediatría

• AUTOR : Sarco D, Bourgeois B
• TITULO ORIGINAL : The Safety and Tolerability of Newer Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents
• CITA : CNS Drugs 24(5):399-430, 2010
• MICRO : Los autores realizaron una reseña de la bibliografía disponible sobre la tolerabilidad y seguridad de los antiepilépticos nuevos en los niños y adolescentes.

Introducción

a epilepsia constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con una prevalencia estimada en 8.2 por 1 000 en la población general. El 50% de los casos comienzan en la edad pediátrica. La incorporación de nuevos antiepilépticos permite el control de las convulsiones con menores efectos adversos. De este modo, se incrementaron las opciones terapéuticas, con mejoría de la seguridad y la tolerabilidad en los niños y los adultos. Sin embargo, algunos efectos adversos son dependientes de la edad y el perfil completo de reacciones adversas en los niños no puede derivarse de los datos iniciales obtenidos en los adultos, por lo cual se requiere un control continuo. Los autores realizaron una reseña de la bibliografía disponible sobre la tolerabilidad y seguridad de los antiepilépticos nuevos en los niños y adolescentes.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed entre 1980 y 2008 de los estudios realizados en niños y adolescentes, así como de los efectuados en adultos y niños sobre los efectos adversos de los anticonvulsivos nuevos. Los antiepilépticos nuevos incluidos fueron: felbamato, gabapentín, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrín y zonisamida.

Felbamato

El felbamato está indicado para el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas. En los estudios iniciales no se documentaron efectos adversos preocupantes. Sin embargo, un año después de su incorporación al mercado fue retirado debido a toxicidad hematológica y hepática grave que limita su uso en la actualidad. Los informes de toxicidad hematológica (anemia aplásica) y hepática surgieron en 1994 cuando se informaron numerosos casos. El riesgo se estimó en 1 en 2 700 y el riesgo de muerte en 1 en 4 800. Actualmente, su uso se limita a los casos de epilepsia refractaria.

Los efectos adversos más comunes sobre el sistema nervioso central (SNC) en los niños son: somnolencia, insomnio, alteraciones en la marcha, ataxia, nerviosismo y, menos frecuentemente, diplopia, hiperactividad, cefaleas, irritabilidad, temblores y vértigo. Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes son pérdida de peso (1.7% a 15% del peso, más significativa en adultos), anorexia, náuseas y vómitos. Otros efectos adversos son la retención urinaria y las erupciones cutáneas (casos aislados en los niños y en < 1% en adultos).

Las reacciones adversas más frecuentes parecen depender de las dosis, mientras que la anemia aplásica y la hepatotoxicidad son idiosincráticas. La mayoría de los efectos adversos, especialmente la somnolencia, son transitorios y mejoraron después de un mes de tratamiento. La monoterapia es mejor tolerada que la terapia adjunta y la reducción de las dosis permite mejorar los efectos adversos leves a moderados.

Gabapentín

El gabapentín está indicado para el tratamiento de las convulsiones parciales en los niños y tiene un perfil favorable de efectos adversos, sin reacciones graves.

Entre los efectos adversos más frecuentes sobre el SNC se citan la somnolencia leve a moderada y los mareos. Menos comúnmente, cefaleas, ataxia, insomnio, temblores, diplopia, hipercinesia, dificultades para concentrarse, astenia y confusión. Los problemas visuales tales como visión borrosa y diplopia en adolescentes y adultos son raros. Los problemas conductuales leves a moderados tales como agresión, hostilidad, nerviosismo, labilidad emocional e hiperactividad son frecuentes en los niños. Estos problemas pueden llevar a la interrupción del tratamiento, mientras que la reducción de las dosis puede ser beneficiosa. Los niños con alteraciones intelectuales como retardo mental tienen un riesgo más alto de problemas conductuales. Por el contrario, se informaron efectos positivos sobre el estado de ánimo con el tratamiento con gabapentín en hasta el 9% de los niños. Se comunicó aumento de las convulsiones en el 6% al 44% de los niños y no queda claro si la droga puede exacerbar las crisis de ausencia.

Entre las reacciones adversas gastrointestinales se citan las náuseas y los vómitos (en general leves) y, menos comúnmente, aumento del apetito, dolor abdominal, salivación, aumento de peso y anorexia.

Otros efectos adversos son la fatiga y las erupciones cutáneas (< 1% al 3% de los niños).

No se documentaron efectos adversos potencialmente mortales y los efectos adversos graves son raros.

Los problemas conductuales parecen ser dependientes de la dosis, ya que su reducción puede mejorar los síntomas.

Lamotrigina

La lamotrigina está indicada como monoterapia y terapia adjunta de las convulsiones parciales y generalizadas.

El efecto adverso más frecuente sobre el SNC es la somnolencia, seguido por mareos, cefaleas, temblores, astenia, ataxia, diplopia, hipercinesias, alteraciones en la memoria, trastornos del sueño y confusión. Puede producirse una exacerbación de las convulsiones, como las mioclónicas, la epilepsia rolándica benigna, aunque raramente en este último caso. Se describió la aparición de trastornos del movimiento como tics motores y vocales, temblores, corea y mioclonías. Los síntomas psiquiátricos comunicados comprenden: excitación, depresión, ansiedad, psicosis y alucinaciones.

El efecto adverso grave más común son los exantemas. Las erupciones cutáneas se observaron en el 15% de los niños y el 7% de los adultos y la incidencia de reacciones adversas cutáneas graves es 3 veces mayor en los niños (1%) que en los adultos (0.3%). La mayoría de las erupciones son benignas y pueden ser urticarianas, maculopapulares o morbiliformes, y con menos frecuencia, eritema multiforme y los síndromes de hipersensibilidad potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se encontró una asociación entre el uso concomitante de valproato, el ajuste rápido de las dosis, la edad menor de 13 años y las reacciones alérgicas previas a otros anticonvulsivos con la aparición de erupciones cutáneas. El ajuste lento de las dosis permitió disminuir la incidencia de erupciones graves. La incidencia de este tipo de exantemas es inferior al 1% desde que el ajuste de dosis se realiza lentamente.

La toxicidad hematológica es rara y se describieron casos de síndrome hemofagocítico, neutropenia, agranulocitosis y anemia aplásica.

Los efectos gastrointestinales son: náuseas, vómitos, dolor abdominal y anorexia. La hepatotoxicidad grave es rara en los adultos y los niños.

La lamotrigina no alteró significativamente el peso o el crecimiento en los niños.

Levetiracetam

El levetiracetam está indicado como monoterapia o terapia adjunta de las convulsiones parciales, mioclónicas y tónico clónicas generalizadas en los niños y los adultos.

Tanto en los niños como en los adultos, los efectos adversos más comunes sobre el SNC son leves y transitorios y comprenden cefaleas, somnolencia, astenia, insomnio y mareos. Son menos frecuentes la ataxia, los trastornos del sueño, la diplopia, las parestesias, las alteraciones en la marcha y la fatiga. Los niños tienen tasas más altas de problemas conductuales que los adultos e incluyen nerviosismo, labilidad emocional, agresión, depresión, hostilidad, hiperactividad, excitación o irritabilidad. Los factores de riesgo para los problemas conductuales secundarios al levetiracetam son los trastornos cognitivos o conductuales preexistentes y el ajuste rápido de las dosis. En los niños con alteraciones cognitivas, se informaron casos de psicosis aguda. Se documentaron efectos cognitivos positivos en mayor medida que negativos. Se comunicó exacerbación de las convulsiones en el 6% al 18% de los niños en los primeros 3 meses de tratamiento.

Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes fueron anorexia, náuseas y vómitos.

Las erupciones cutáneas son raras y no hay afectación del peso.

No se documentaron reacciones adversas graves ni que los efectos estén relacionados con las dosis.

Oxcarbazepina

La oxcarbazepina está indicada como monoterapia y terapia adjunta para las convulsiones parciales.

Los efectos adversos más comunes a nivel del SNC en los niños y adultos son mareos, somnolencia y cefaleas, mientras que son menos frecuentes la diplopia, ataxia, alteraciones visuales, temblores, alteraciones en la marcha, nistagmo, trastornos de la actividad mental, fatiga y problemas mnésicos. Se describió exacerbación de las convulsiones en las epilepsias parciales y generalizadas.

Los efectos gastrointestinales más frecuentes son las náuseas y vómitos y, menos comúnmente, dolor abdominal, aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina. Raramente se documentó la aparición de hepatitis en los niños.

La oxcarbazepina puede afectar el perfil lipídico y la función tiroidea.

Los efectos adversos cardiovasculares son raros.

Raramente se comunicó toxicidad hematológica como leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia.

La mayoría de las reacciones adversas vinculadas con la oxcarbazepina están relacionadas con la dosis.

Las erupciones maculopapulares y eritematosas se comunicaron en el 2% al 15% de los niños y adolescentes. La hiponatremia es menos frecuente en los niños que en los adultos y está relacionada con la dosis. Los efectos adversos graves comprenden: exacerbación de las convulsiones, hiponatremia sintomática, erupciones graves y edema angioneurótico. Más raramente se informaron como efectos adversos graves la ideación suicida, la coreoatetosis, el dolor torácico, la depresión miocárdica y la hepatitis.

Pregabalina

La pregabalina está aprobada como tratamiento adjunto en las convulsiones parciales en los adultos, mientras que hay pocos estudios publicados en los niños.

Los efectos adversos más frecuentes sobre el SNC en los niños son la somnolencia y los mareos y, menos comúnmente, las alteraciones en el equilibrio, las dificultades en la concentración y los cambios en el estado de ánimo. En los adultos se describieron: somnolencia, mareos, ataxia, astenia, cefaleas, ambliopía o diplopia, temblores, trastornos de la actividad mental, incoordinación.

En los adultos se documentó con frecuencia aumento de peso y, menos comúnmente, náuseas y tos seca.

Los efectos adversos graves son raros y entre ellos se mencionan las reacciones de hipersensibilidad y el angioedema.

En los adultos, la mayoría de las reacciones adversas se observan con dosis altas y con el ajuste rápido de las dosis, lo cual indica un efecto dependiente de las dosis.

Tiagabina

La tiagabina es eficaz en el tratamiento de las convulsiones parciales y es bien tolerada en los niños.

Los efectos adversos más frecuentes sobre el SNC en los niños son: astenia, nerviosismo, mareos y somnolencia. Después de la incorporación al mercado de la tiagabina, surgieron informes de casos de estado epiléptico no convulsivo y de exacerbación de la actividad epileptiforme y, en consecuencia, hay pocos datos en la población pediátrica. La tiagabina también puede provocar encefalopatía. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y, actualmente, se consideran las únicas reacciones adversas graves, aunque raras.

No se describieron efectos gastrointestinales significativos en los niños, mientras que en los adultos se informaron casos de dolor abdominal.

Topiramato

El perfil de efectos adversos del topiramato es similar en los adultos y en los niños.

Los efectos adversos sobre el SNC más frecuentes en los niños son: somnolencia, cefaleas, alteraciones en la concentración o la atención, alteraciones en el lenguaje y en la memoria, enlentecimiento psicomotor, mareos, trastornos del sueño o insomnio, exacerbación de las convulsiones, trastornos en la marcha, hipercinesia/hiperactividad, ataxia, salivación, parestesias. La disfunción cognitiva es el efecto adverso más limitante y la principal razón para la interrupción del tratamiento; puede reducirse con el ajuste lento de las dosis, la monoterapia o la disminución de los anticonvulsivos utilizados concomitantemente. Las reacciones adversas psiquiátricas en los niños y los adultos comprenden: excitación, irritabilidad, nerviosismo, problemas conductuales, labilidad emocional, depresión, agresión y alucinaciones. Los pacientes con trastornos psiquiátricos preexistentes tienen un riesgo más alto de efectos adversos psiquiátricos y cognitivos. Se informaron casos de exacerbación de las convulsiones, fatiga, letargia y encefalopatía hiperamoniémica; esta última en los pacientes tratados concomitantemente con topiramato y valproato. Entre los trastornos oculares, el glaucoma (glaucoma agudo de ángulo estrecho) es la complicación más frecuente y en general es bilateral.

Los efectos gastrointestinales comprenden: anorexia o disminución del apetito, dolor abdominal y náuseas.

La incidencia de erupciones cutáneas es inferior al 1%.

Las reacciones adversas graves son raras pero importantes e incluyen: glaucoma agudo de ángulo estrecho, nefrolitiasis, acidosis metabólica, oligohidrosis y encefalopatía hiperamoniémica con el uso concomitante de valproato. Las razones más frecuentes para la interrupción del tratamiento son los trastornos cognitivos, la anorexia y la pérdida de peso. Los efectos adversos relacionados con la dosis comprenden: somnolencia, deterioro cognitivo, anorexia, pérdida de peso, mareos, ataxia, parestesias y acidosis metabólica y los posiblemente relacionados los trastornos gastrointestinales, la nefrolitiasis y los problemas psiquiátricos. La mayoría de las reacciones adversas son transitorias y el ajuste lento de las dosis cada 2 semanas puede mejorar la tolerabilidad.

Vigabatrín

El vigabatrín es eficaz en el tratamiento de los espasmos infantiles y las convulsiones parciales.

Los efectos adversos más frecuentes a nivel del SNC en los niños son: somnolencia, hiperactividad, irritabilidad o excitación, insomnio, hipotonía, salivación, mareos, cefaleas, astenia y ataxia. La aparición de estrechamiento del campo visual, con frecuencia irreversible, es el efecto adverso más grave y el que limita su uso, aunque su incidencia es más frecuente con el tratamiento prolongado y las dosis altas. En los lactantes se describió atrofia óptica o retiniana. Se recomienda la evaluación oftalmológica al inicio y cada 3 a 4 meses y considerar la realización de electrorretinogramas y potenciales visuales evocados para los pacientes que no cooperan. La psicosis y la depresión son menos frecuentes en los niños que en los adultos. Se informaron casos de exacerbación de las convulsiones mioclónicas y las crisis de ausencia y aparición de convulsiones parciales o generalizadas, así como de encefalopatía aguda.

Las reacciones adversas gastrointestinales son: aumento de peso, anorexia, náuseas, aumento del apetito y trastornos gastrointestinales inespecíficos. Se informó un caso de hepatotoxicidad mortal.

En la mayoría de los pacientes no se comunicó la aparición de erupciones cutáneas. Raramente se detectó aminoaciduria y disminución de la hemoglobina.

Zonisamida

La zonisamida es útil como tratamiento adjunto en las convulsiones parciales y, probablemente, en las generalizadas. Es más tolerada en los niños que en los adultos.

Los efectos adversos más comunes a nivel del SNC en los niños comprenden: somnolencia, mareos, trastornos conductuales, alteraciones cognitivas, disminución de la actividad, ataxia, irritabilidad, fatiga, trastornos del sueño, cefaleas, salivación, temblor, diplopia, inquietud, incremento en las convulsiones y trastornos de la marcha. Los trastornos psiquiátricos son más frecuentes en los niños que en los adultos e incluyen ansiedad, alucinaciones, delirios, depresión hasta psicosis.

Las reacciones adversas gastrointestinales más comunes son: pérdida de peso, anorexia, disfunción hepática, irritación gástrica y náuseas.

Las reacciones cutáneas alcanzan el 9%. Raramente se informaron casos de incontinencia urinaria, enuresis y hematuria.

Los efectos adversos graves son raros con la zonisamida y entre ellos se mencionan la oligohidrosis y la nefrolitiasis. Los trastornos cognitivos y la pérdida de peso son los síntomas más limitantes en la práctica clínica. Los efectos idiosincráticos comprenden las erupciones cutáneas, la fiebre, la exacerbación de las convulsiones y la oligohidrosis. Las reacciones adversas relacionadas con la dosis incluyen los efectos a nivel del SNC, la nefrolitiasis y la anorexia. El ajuste lento de las dosis o la disminución de las dosis puede minimizar estos efectos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología