Analizan la Eficacia del Pramipexol en las Distintas Etapas de la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Antonini A, Barone P, Abbruzzese G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Role of Pramipexole in the Management of Parkinson´s Disease
• CITA : CNS Drugs 24(10):829-841, 2010
• MICRO : El pramipexol es una agonista dopaminérgico que podría ser de gran utilidad en el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson, sobre todo en los pacientes en los que la entidad se acompaña de depresión y anhedonia.

Introducción

El pramipexol (PMX) es un agonista dopaminérgico (AD) no derivado del cornezuelo de centeno. Desde su introducción, se convirtió en uno de los fármacos que más se prescribe en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), y actualmente se emplea como monoterapia o junto con la levodopa para tratar los signos y síntomas de la EP idiopática. También se lo utiliza en los casos graves o moderados del síndrome de las piernas inquietas primario.

Los AD se convirtieron en el tratamiento de elección de la EP y algunos pacientes los reciben durante todo el curso de la enfermedad. Esto significa que existe una amplia experiencia en el empleo del PMX.

En este artículo se expone una revisión sobre el perfil farmacológico del PMX (incluye a las nuevas fórmulas de liberación prolongada) y se examina la información disponible acerca del papel que desempeña en la EP.

Se realizaron búsquedas en las bases de datos MEDLINE y Cochrane library. También se examinaron las publicaciones del European Committee of Propietary Medicinal Products y de la US Food and Drug Administration, e informes recientes (resúmenes de congresos e informes de prensa) de los principales ensayos sobre la EP.

Propiedades farmacológicas

El PMX es un AD sintético, no derivado del cornezuelo del centeno, que presenta una alta afinidad por los receptores D3 (mayor de la que tiene por los receptores de los subtipos D2 y D4). La afinidad por este subtipo podría explicar la eficacia de este fármaco para resolver los síntomas psiquiátricos de la EP, como la depresión. A diferencia de los AD derivados del cornezuelo de centeno, el PMX prácticamente no interactúa con los receptores adrenérgicos o serotoninérgicos.

El PMX se absorbe rápidamente y en su totalidad, y las concentraciones máximas en la circulación se alcanzan a las dos horas de la administración por vía oral. Su biodisponibilidad es > 90 % y se puede tomar sin tener en cuenta las comidas. La principal vía de excreción es la renal y la proporción que se metaboliza es despreciable. Asimismo, es el único AD que no es metabolizado en gran medida por el sistema enzimático citocromo P450, por lo que las interacciones farmacológicas son escasas.

La fórmula de liberación prolongada de PMX que se administra una vez por día se creó para facilitar su uso y el cumplimiento del tratamiento, así como para brindar un efecto terapéutico continuo durante 24 horas. Un ensayo que comparó las dos fórmulas de PMX (de liberación prolongada que se administra una vez por día o de liberación inmediata 3 veces por día) en pacientes en ayunas, comprobó que las concentraciones mínima y máxima y la exposición (área bajo la curva concentración-tiempo) eran equivalentes con ambas. También se observó que con la fórmula de liberación prolongada las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de PMX en un período de 24 horas fueron menos frecuentes y que la concentración plasmática máxima se alcanza a las 6 horas de su administración.

Eficacia terapéutica

Los distintos ensayos clínicos sobre el PMX incluyeron alrededor de 1 200 pacientes en etapas tempranas de la enfermedad, y 698 recibieron PMX al menos durante 4 años. Luego de un período de titulación que duró entre 6 y 7 semanas, la dosis de mantenimiento en casi todas estas investigaciones osciló entre los 0.375 y los 4.5 mg/día. Todos estos estudios demostraron la eficacia del PMX (comparado con placebo) en los estadios tempranos de la enfermedad y mejoraron de manera significativa los puntajes de la Unified Parkinson ´s Disease Rating Scale (UPDRS) comparado con placebo.

El estudio Comparison of the Agonist Pramipexole vs Levodopa on Motor Complications of Parkinson´s Disease (CALM-PD) comparó el tratamiento inicial con PMX (0.5 mg 3 veces/día) con levodopa (100 mg 3 veces/día), seguido por un período abierto en el que se suplementó el tratamiento con levodopa en los casos necesarios. El criterio principal de valoración fue el momento en que se presentaron las primeras complicaciones dopaminérgicas, como episodios de bloqueo motor (freezing), períodos off, discinesias y fluctuaciones on/off.

Luego de dos años de investigación se comprobó que, en comparación con la levodopa, durante el tratamiento inicial con PMX la aparición de complicaciones dopaminérgicas fueron menos frecuentes, diferencia que fue estadísticamente significativa. Alrededor del 47% de los pacientes mantuvieron la monoterapia con PMX por un lapso de dos años aproximadamente, y dicha terapéutica disminuyó el riesgo de complicaciones dopaminérgicas durante los primeros 4 años comparado con levodopa. Sin embargo, el 72% de los pacientes requirieron el suplemento del tratamiento con levodopa y la mayoría de las complicaciones ocurrieron después de agregar esta última en la fase de tipo abierto. En el grupo de pacientes que recibieron levodopa desde el inicio del estudio, las complicaciones dopaminérgicas se presentaron antes de la fase de tipo abierto. Asimismo, el deterioro de la calidad de vida a los 3 o 4 años fue mayor en los pacientes tratados con ésta que en los que recibieron PMX (p < 0.05).

Recientemente se constató que luego del seguimiento de 6 años (en 222 de los 301 pacientes que participaron en el CALM-PD, la frecuencia de discinesias fue mucho menor en los sujetos que recibieron PMX desde el inicio y las complicaciones dopaminérgicas fueron más comunes en el grupo que recibió levodopa desde el comienzo de la investigación.

Debido a que las complicaciones producidas con la administración de levodopa pueden afectar en gran medida la calidad de vida de los pacientes, los hallazgos del CALM-PD aumentaron la aceptación de los AD como tratamiento de primera elección en la EP. No obstante, los autores destacan que el incremento promedio del puntaje de la UPDRS desde el comienzo hasta los 23.5 meses que duró el estudio fue mayor en el grupo que recibió levodopa. Este hallazgo coincide con los de otros ensayos, por lo que se recomienda que en pacientes con síntomas más graves la levodopa sea la terapéutica de primera elección.

Distintos ensayos clínicos, aleatorizados y controlados con placebo evaluaron la eficacia del PMX como adyuvante de la terapia con levodopa en pacientes con fluctuaciones motoras (EP avanzada). Con este tratamiento combinado, el puntaje de la UPDRS mejoró en un 20% a un 40% y el agregado de PMX permitió la reducción promedio del 30% de la dosis de levodopa. El análisis retrospectivo de distintos trabajos que examinaron diferentes fármacos como terapia coadyuvante, demostró que la mayor reducción de las dosis de levodopa se logró con PMX y entacapone (p < 0.0001). Además, la disminución más significativa de la duración de los episodios off se logró con PMX y con entacapone.

En un estudio abierto que involucró a 1 202 pacientes tratados con levodopa, se cambió la terapia adyuvante con otros AD por el tratamiento con PMX debido a que la eficacia de estos sobre el desempeño motor, el temblor y el estado de ánimo fue insuficiente. Con este cambio, la mejoría de estos síntomas fue significativa, y la resolución del temblor de reposo fue mayor que la del temblor postural.

Neuroprotección

Una de las ventajas del tratamiento con AD es que estos fármacos podrían retrasar la aparición de complicaciones motoras (discinesias y períodos off) que se observan con el uso prolongado de levodopa. Distintos estudios que emplearon AD como terapia inicial de la EP temprana demostraron una disminución en la incidencia de complicaciones motoras. Esto ocurre cuando los AD se emplean como monoterapia inicial con el agregado posterior de levodopa, aunque todavía no se identificó con certeza el mecanismo que provoca dicha reducción. Probablemente, las discinesias se relacionan con el grado de denervación del cuerpo estriado, la dosis total de levodopa, la duración del tratamiento y con la vida media del agente dopaminérgico empleado. Por este motivo, el riesgo de complicaciones motoras es mayor con la administración de levodopa debido a su corta vida media (60 a 90 minutos), mientras que la vida media del PMX es de 9 a 12 horas.

En estudios in vitro se detectó que el PMX y otros AD tendrían un efecto neuroprotector, en el cual participarían distintos mecanismos complementarios. Los mecanismos propuestos incluyen la disminución del recambio de dopamina, la actividad antioxidante y la protección de las neuronas de los ganglios basales contra la excitotoxicidad glutaminérgica. Para evaluar el efecto neuroprotector, la investigación CALM-PD examinó a un subgrupo de pacientes de ambos grupos de tratamiento, a los que se les realizó una tomografía computarizada por emisión de fotones simple (SPECT) con 2 beta carbometoxi-3 beta-tropano. A los dos años de la terapéutica, el SPECT no detectó diferencias significativas entre estos grupos. Sin embargo, en una evaluación posterior (a los 3 o 4 años de tratamiento) se observaron diferencias significativas y, en los pacientes que recibieron PMX desde el inicio, la captación del ligando fue mayor. A partir de estos resultados se propuso que la densidad neuronal era mayor debido a un incremento en su supervivencia. No obstante, la relevancia clínica de estos hallazgos no quedó del todo clara y los autores argumentan que las limitaciones de la investigación CALM-PD (ausencia de un grupo placebo) no permiten arribar a conclusiones definitivas.

Efecto sobre los síntomas no motores

La depresión es un síntoma psiquiátrico frecuente en la EP, que afecta de manera negativa la calidad de vida y el grado de invalidez. Algunos investigadores identificaron a la demencia y la depresión como factores pronósticos de mortalidad en pacientes con EP que realizaron seguimiento por un período mayor de 11 años. Distintos estudios sugieren que el tratamiento con PMX mejora la depresión que se asocia con la enfermedad.

Recientemente se informaron los resultados de un ensayo clínico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 296 pacientes con EP y depresión. En estos sujetos, el tratamiento con PMX provocó una reducción significativa de los síntomas depresivos y mejoró la calidad de vida. Asimismo, la terapéutica fue bien tolerada y no se produjeron efectos adversos que obligaran a suspenderla. No obstante, no se pudo determinar si la mejoría en los síntomas motores influyó sobre los síntomas depresivos.

Un metanálisis reciente (n = 1 296) también concluyó que el PMX tiene un efecto positivo sobre el estado de ánimo y los síntomas motivacionales en pacientes con EP que no presentan trastorno depresivo mayor.

Otra investigación también examinó el efecto de este AD sobre la anhedonia y la depresión en 657 pacientes con EP. Al inicio, el 45.7% del total de pacientes presentaban anhedonia (este porcentaje fue mayor en los sujetos con depresión y EP). El 47% de los enfermos presentaban depresión leve y el 22%, depresión moderada o grave. Al finalizar el estudio, luego de 9 meses, el porcentaje de depresión moderada o grave fue del 6.8% y el de depresión leve del 37.6%, mientras que las cifras de anhedonia fueron del 25.5%. También se detectó una reducción en la deficiencia motora con el tratamiento con PMX.

Tolerabilidad

Los efectos adversos del PMX son similares a los que se observan con otros AD y con la levodopa. Los principales son las náuseas, los vómitos y la hipotensión postural. Estos suelen aparecer al inicio del tratamiento y disminuyen a medida que aumenta la tolerancia. En comparación con la levodopa, la frecuencia de efectos adversos dopaminérgicos suele ser mayor con PMX y con otros AD. Entre estos figuran los edemas, las alucinaciones, la somnolencia, los episodios de sueño de comienzo súbito y el trastorno de control de impulsos.

Asimismo, es importante destacar que el PMX no se asocia con reacciones fibróticas (fibrosis pleuropulmonar o retroperitoneal) como las que se observan con los AD derivados del cornezuelo del centeno. Esto probablemente se debe a la falta de afinidad por los receptores serotoninérgicos de este fármaco, que estarían involucrados en la aparición de esta complicación.

Fórmulas y posología

La fórmula de liberación prolongada de PMX aporta mayores beneficios que la de libración inmediata, ya que facilita la titulación, logra niveles plasmáticos más estables que permiten una actividad dopaminérgica más sólida y la tolerabilidad es superior. Asimismo, la administración de una sola dosis diaria favorece el cumplimiento de la terapia.

El tratamiento con PMX se inicia con una dosis de 0.25 mg y se incrementa gradualmente hasta alcanzar una dosis de 1.5 mg 3 veces/día (aunque depende de la respuesta del paciente). Los individuos que reciben 0.5 mg 3 veces/día obtienen beneficios similares que los que reciben dosis más altas, con menores efectos adversos.

Las tabletas de PMX de liberación prolongada se deben ingerir con agua y no se deben partir, masticar o triturar. Siempre se deben tomar a la misma hora. La dosis inicial de esta fórmula es de 0.26 mg/día de la base (0.375 de la sal), que luego debe incrementarse según la necesidad hasta cada 5 o 7 días, hasta alcanzar una dosis de 1.05 mg/día de la base (1.5 mg de la sal). Si se requiere un incremento adicional de la dosis, se debe aumentar de a 0.52 mg por semana, hasta una dosis máxima de 3.15 mg/día.

Conclusión

La información disponible sugiere que el tratamiento de la EP se debe iniciar con un AD como el PMX, salvo en los pacientes ancianos o los que presentan alteraciones cognitivas desde el comienzo de la enfermedad. Asimismo, en la EP acompañada de temblor, depresión o anhedonia se debe considerar al PMX como el tratamiento de primera elección. En la enfermedad más avanzada, en la que se presentan complicaciones motoras durante la terapia con levodopa, se recomienda el PMX como tratamiento coadyuvante, ya que el agregado de este fármaco podría permitir la reducción en la dosis de levodopa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología