Los Efectos Neurobiológicos de la Agomelatina

• AUTOR : Dagyte G, Trentani A, Van der Zee E
• TITULO ORIGINAL :  The Novel Antidepressant Agomelatine Normalizes Hippocampal Neuronal Activity and Promotes Neurogenesis in Chronically Stressed Rats
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(4):195-207, 2010
• MICRO : La agomelatina preserva la actividad funcional de las células del hipocampo y promueve la neurogénesis.

Introducción

Alrededor del 50% de los pacientes deprimidos tratados con los antidepresivos (AD) disponibles en la actualidad no alcanzan una remisión completa del cuadro. Asimismo, la baja tolerabilidad y la demora en el inicio de acción de estos fármacos aumentan el riesgo de un tratamiento no satisfactorio. Estos hechos requieren la introducción de nuevos medicamentos con diferentes mecanismos de acción.

La agomelatina es un nuevo AD que actúa como agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 y antagonista serotoninérgico de los receptores del subtipo 5-HT2C. Los datos actuales sugieren que las acciones biológicas de la agomelatina están mediadas por mecanismos diferentes de aquellos que operan en los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos. Por ejemplo, algunos de sus efectos incluyen la modulación de los ritmos circadianos y los cambios en el ciclo sueño-vigilia. Las propiedades antidepresivas de la agomelatina han sido demostradas tanto en modelos en animales como en estudios clínicos.

Los autores destacan la importancia de conocer cuáles son los cambios inducidos por la agomelatina en el cerebro afectado por trastornos psicopatológicos (es decir, en estudios clínicos), así como cuando las condiciones predisponen a los trastornos del estado de ánimo (modelos en animales). El estrés prolongado y grave es uno de los factores de riesgo más importantes para padecer depresión. Los modelos de estrés crónico en animales de laboratorio proveen una herramienta adecuada para estudiar los cambios conductuales, endocrinos y neurobiológicos que subyacen a las condiciones de estrés y a los mecanismos de acción de los AD. Una de las áreas del cerebro particularmente sensible al estrés es el hipocampo, una región involucrada en las funciones cognitivas, la regulación de los estados de ánimo y la reactividad neuroendocrina al estrés. El hipocampo es, también, una de las pocas regiones del cerebro donde está demostrado que existe neurogénesis en la edad adulta.

Los estudios preclínicos sugieren que los AD ejercen su acción al incrementar la señalización mediada por la neurotrofina y promover la formación de nuevas neuronas en el hipocampo y nuevas conexiones sinápticas en el cerebro. Estas acciones han sido descriptas para varios AD, incluso para la agomelatina, que parece promover la neurogénesis en el hipocampo en condiciones basales.

En el presente estudio se utilizó un modelo experimental de estrés mediante descargas eléctricas con el fin de determinar los efectos de la agomelatina bajo condiciones de estrés grave y prolongado. En estudios previos, la aplicación de descargas eléctricas ha demostrado estimular la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHA), inducir cambios sustanciales en la expresión génica en áreas cerebrales relacionadas con la respuesta al estrés, disparar cascadas de señalización intracelulares involucradas en la plasticidad neuronal y afectar la neurogénesis en el hipocampo.

Primeramente se evaluó si el tratamiento diario con agomelatina durante 21 días produjo cambios en la reactividad del eje HHA inducida por el estrés de las descargas eléctricas; luego los autores investigaron si la agomelatina produjo cambios en la actividad neuronal y en la neurogénesis del hipocampo.

Procedimientos experimentales

Se utilizaron ratas macho adultas, que fueron divididas en 4 grupos: 2 grupos de animales control, tratados con hidroxietilcelulosa al 1% (vehículo) o bien con agomelatina, y otros 2 grupos de ratas bajo estrés crónico, que también fueron tratadas con hidroxietilcelulosa o agomelatina, respectivamente. Cada grupo incluyó 8 animales. Los animales de los grupos sometidos a estrés recibieron en forma diaria descargas eléctricas durante 21 días consecutivos. Para minimizar la habituación, el momento y la duración de las descargas así como los intervalos entre descargas variaron de forma aleatoria. Se realizó una inyección intraperitoneal diaria con agomelatina en dosis de 40 mg/kg o con vehículo durante los 21 días. Al final del experimento se procedió al sacrificio de los animales 24 horas después de la última descarga eléctrica y 18 horas después de la última inyección de agomelatina.

Para determinar la activación del eje HHA se obtuvieron muestras de sangre para medir la adrenocorticotrofina (ACTH) y la corticosterona. Para estudiar la supervivencia de las células nuevas del hipocampo, las ratas recibieron una inyección de bromodesoxiuridina (BrdU), un análogo sintético de la timidina que se incorpora al ADN recién sintetizado. Con el fin de evaluar los efectos de la agomelatina y del estrés crónico se efectuaron estudios de inmunohistoquímica para detectar la Ki-67, la doblecortina (DCX) y la BrdU en el giro dentado del hipocampo. La Ki-67 es una proteína nuclear que indica proliferación celular. La DCX es una proteína que se expresa en células nuevas y se utilizó como indicador de cambios en el proceso de neurogénesis y su modulación. La inmunotinción para el BrdU indicó los cambios en la supervivencia de las células nuevas en el transcurso del experimento. Los efectos de la agomelatina y el estrés crónico sobre la actividad neuronal fueron evaluados mediante inmunohistoquímica del gen de expresión temprana c-Fos. Las células positivas se cuantificaron en tres regiones de interés: CA1, CA3 y giro dentado. Para los fines estadísticos se utilizó análisis de varianza (ANOVA).

Resultados

Se evaluó el consumo de alimento y el peso corporal y se observó que el estrés crónico produjo una disminución de la ingesta, en tanto que la agomelatina no tuvo efectos significativos sobre este parámetro. En cambio, tanto el estrés como la agomelatina produjeron una disminución en la ganancia de peso.

El estrés inducido por las descargas eléctricas indujo una activación notable del eje HHA. Los niveles de ACTH hallados al día 21 en los animales que no recibieron la droga activa no difirieron de los niveles medidos en los días 1 y 11. En las ratas tratadas con agomelatina, los niveles de ACTH en el día 21 fueron más bajos que los cuantificados en el día 1, pero no que en el día 11. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los niveles de ACTH ni de corticosterona al comparar a las ratas tratadas con agomelatina con las que recibieron hidroxietilcelulosa.

En el estudio de la actividad neuronal del hipocampo, se observó un efecto significativo de la droga al medir la inmunorreactividad del c-Fos en el giro dentado. Asimismo, se informó que el estrés crónico produjo un descenso de la inmunorreactividad del c-Fos en las ratas que no recibieron la droga activa, que fue revertido por el tratamiento con agomelatina. Aunque se encontraron cambios similares en las áreas CA3 y CA1, no fueron estadísticamente significativos. La proliferación celular del hipocampo se midió por inmunohistoquímica de la proteína nuclear Ki-67. Se encontraron cambios significativos en la proliferación celular tanto en el área dorsal como en el área ventral del giro dentado. La agomelatina aumentó significativamente el número de células con reacción positiva para la proteína nuclear Ki-67 en animales bajo condiciones de estrés, pero no tuvo efectos sobre los controles. La supervivencia de las células fue evaluada con inmunohistoquímica para BrdU. Los cambios se encontraron en el área ventral del giro dentado. La agomelatina incrementó significativamente el número de células positivas para BrdU en las ratas con estrés crónico, pero no en las ratas del grupo control. Los efectos de la agomelatina y el estrés en la maduración de las células nuevas del hipocampo se evaluaron con la marcación de DCX. Se informó que la agomelatina y el estrés redujeron la expresión de DCX en el giro dentado. En los animales estresados la agomelatina revirtió la disminución de la expresión de DCX en el giro dentado.

Discusión

La administración de agomelatina a ratas bajo condiciones de estrés crónico provocó cambios en el cerebro. La exposición crónica a descargas eléctricas redujo la expresión del gen c-Fos en el giro dentado del hipocampo, y la agomelatina revirtió este efecto y normalizó la actividad neuronal. El tratamiento con agomelatina produjo un aumento de la proliferación celular en el grupo de ratas sometidas a estrés y promovió la supervivencia de las células nuevas selectivamente en el hipocampo ventral. Asimismo, el tratamiento con agomelatina revirtió la disminución de la expresión de DCX inducida por las condiciones de estrés.

El estrés crónico se asoció con hipofagia en los animales en estudio, lo que confirma datos de estudios previos, y también disminuyó su crecimiento; la agomelatina también afectó el crecimiento. Las reducciones de peso también fueron anteriormente informadas luego de la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina mediante la disminución de la ingesta. Dado que la agomelatina no afectó la ingesta alimentaria, los autores sugieren que la afectación del crecimiento estaría mediada por el receptor de melatonina. Sin embargo, la agomelatina no parece afectar el peso corporal en monos ni en seres humanos. El tratamiento con agomelatina no produjo efectos significativos sobre la actividad del eje HHA. Los hallazgos son congruentes con los de otros estudios. Los resultados obtenidos respecto de la expresión del gen c-Fos sugieren que la agomelatina normaliza la actividad neuronal reducida en el hipocampo. Los autores observaron que el estrés indujo la supresión del c-Fos en el giro dentado, y que la agomelatina revirtió ese efecto. El estrés crónico no afectó significativamente la proliferación ni la supervivencia celular en el hipocampo. Los animales fueron sacrificados 24 horas después de la última descarga eléctrica, y esto podría debilitar los efectos inhibitorios del estrés sobre la proliferación celular. En tanto que la proliferación celular inducida por la agomelatina se observó en la totalidad del hipocampo, la supervivencia celular se incrementó de manera selectiva en el área ventral, una región particularmente involucrada en las respuestas al estrés y la ansiedad.

Se ha postulado que el aislamiento afecta las funciones del hipocampo con disminución de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro. Teniendo esto en cuenta, los autores señalan que en el presente estudio las condiciones de aislamiento individual de cada rata podrían haber atenuado los efectos de la agomelatina sobre la proliferación y la supervivencia celulares. Sin embargo, la agomelatina aumentó la neurogénesis en el hipocampo de las ratas bajo estrés crónico.

El estrés crónico se asoció con una disminución de la expresión de DCX. En experiencias anteriores, los autores demostraron que dicha reducción corresponde a un menor número de neuronas inmaduras con marcación positiva para DCX. La agomelatina también reduce la expresión de DCX, pero el efecto es nulo cuando los animales están expuestos a estrés crónico y al tratamiento con agomelatina, lo que sugiere que al revertir el efecto inducido por el estrés, la droga ejerce una acción beneficiosa sobre la neurogénesis.

Conclusiones

Los autores consideran que este estudio dilucidó varios de los mecanismos neurobiológicos desencadenados por el tratamiento con agomelatina en ratas bajo condiciones de estrés crónico. La agomelatina normalizó la actividad neuronal afectada por el estrés en el giro dentado del hipocampo. Asimismo, estimuló la proliferación y la supervivencia neuronal en ratas con estrés crónico y revirtió la disminución de la expresión de DCX inducida por el estrés en el giro dentado. Tomados en conjunto, los resultados indican que la agomelatina preserva la actividad funcional de las células del hipocampo y promueve la neurogénesis.

Especialidad: Bibliografía - Neurología