Los Telómeros Cortos se Asocian con una Mayor Incidencia de Cáncer y con una Mortalidad por Cáncer más Elevada

• AUTOR : Willeit P, Willeit J, Kiechl S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Telomere Length and Risk of Incident Cancer and Cancer Mortality
• CITA : JAMA 304(1):69-75, Jul 2010
• MICRO : Este estudio prospectivo, basado en la población, demuestra que los telómeros cortos se encuentran asociados con una mayor incidencia de cáncer y con tipos de neoplasias con una mortalidad más elevada.

Introducción

Los telómeros son complejos de nucleoproteínas que se encuentran en los extremos de los cromosomas, involucrados en el mantenimiento de la integridad de estos. La edad de un organismo está representada, en el nivel celular, por la longitud de los telómeros, los que se acortan con cada ciclo celular. En el caso de las células malignas, en cambio, la enzima telomerasa se encuentra sobreexpresada. Puesto que su actividad produce un incremento de la longitud de los telómeros, la sobreexpresión de esta enzima permite numerosas divisiones celulares. Sin embargo, a pesar de que el alargamiento de los telómeros es un rasgo molecular frecuente de las neoplasias malignas avanzadas, diversos datos sugieren que los telómeros cortos, además de la inestabilidad cromosómica, contribuyen a la transformación maligna. No obstante, esta hipótesis no se encuentra respaldada aún por estudios epidemiológicos. Entre los trabajos disponibles, pocos son prospectivos y la mayor parte de ellos son estudios de casos y controles.

El objetivo de este trabajo fue evaluar la asociación entre la longitud de los telómeros de los leucocitos y el riesgo de cáncer, y la relación entre aquella y la mortalidad producida por esta enfermedad. La población analizada fue la del estudio Bruneck, y tanto la participación como el seguimiento fueron casi completos.

Métodos

El estudio Bruneck, con un diseño prospectivo y basado en la población, se llevó a cabo sobre 1 000 habitantes de esta ciudad italiana, en individuos de entre 40 y 79 años. Estos fueron evaluados con intervalos de 5 años a partir de 1990. Los resultados de la evaluación realizada en 1995 fueron considerados los datos iniciales para este estudio. Se excluyeron a los individuos cuyo ADN se hubiera extraviado, así como a quienes presentaron cáncer al inicio de la investigación. Como resultado, 787 personas fueron estudiadas entre 1995 y 2005.

Todos los participantes fueron examinados mediante procedimientos validados para evaluar factores de riesgo estándar. Además, se tomaron muestras de sangre venosa tras una noche de ayuno y 12 horas de abstinencia de cigarrillo. La extracción del ADN se realizó mediante procedimientos habituales, y la evaluación de la longitud de los telómeros en los leucocitos se efectuó mediante la técnica cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para ello se calculó la proporción entre la señal emitida por el número de copias de repeticiones del telómero, y la señal emitida por una única copia.

La aparición de cáncer entre los participantes fue identificada mediante el informe directo realizado por ellos mismos, mediante la información solicitada a sus médicos clínicos, los certificados de defunción y por las historias clínicas de los hospitales de Bruneck. Se consideraron todas las neoplasias excepto el cáncer de piel distinto del melanoma.

Se utilizaron modelos de riesgo de Cox para evaluar tanto la asociación entre la longitud de los telómeros y la incidencia de cáncer como la relación entre aquella y la mortalidad por esta causa. Todos los modelos multivariados incluyeron la edad, el sexo, la clase social, los años de tabaquismo, el consumo de alcohol, la diabetes, la actividad física, el índice de masa corporal, la proteína C-reactiva de alta sensibilidad, la vitamina D, el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), la interleuquina 6 y las infecciones crónicas.

Resultados

El 11.7% de los participantes (92 de los 787 individuos) contrajeron cáncer durante los 10 años de seguimiento (incidencia: 13.3 por 1 000 personas-años, intervalo de confianza [IC] 95% 10.8-16.3). De las 92 personas que desarrollaron neoplasias, 44 murieron a causa de la enfermedad (mortalidad: 0.2 por 1 000 personas-años, IC 95% 4.6-8.3). Entre los diferentes tipos de cáncer, la incidencia más elevada se debió al cáncer de mama (incidencia: 1.74 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.9-3.04), seguida por cáncer gástrico (incidencia: 1.59 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.8-2.85), cáncer de pulmón (incidencia: 1.45 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.69-2.66), cáncer de próstata (incidencia: 1.45 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.69-2.66), carcinoma colorrectal (incidencia: 1.16 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.5-2.28), linfomas (incidencia: 1.01 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.41-2.09) y cáncer uterino (incidencia: 0.72 por 1 000 personas-años, IC 95% 0.24-1.69), entre otros. Los pacientes que contrajeron cáncer presentaron edad más avanzada que quienes no enfermaron, realizaban menos actividad física, consumían más alcohol, presentaban niveles más bajos de LDLc y concentraciones más elevadas de proteína C-reactiva, y eran, más frecuentemente, tabaquistas o ex-tabaquistas.

La longitud inicial de los telómeros fue sustancialmente menor entre quienes desarrollaron neoplasias (promedio de la longitud de los telómeros: 1.12, IC 95% 1.01-1.23), en comparación con quienes no enfermaron (promedio de la longitud del telómero: 1.53, IC 95% 1.47-1.59). Con el envejecimiento se observó una reducción en la longitud de los telómeros (r = -0.223, p = 0.2). Los hombres presentaron telómeros más cortos que las mujeres (1.41, IC 95% 1.34-1.49, en comparación con 1.55, IC 95% 1.47-1.63, respectivamente; p = 0.2). También se observaron asociaciones entre la longitud de los telómeros y el resto de las variables estudiadas. Durante el transcurso de los 10 años de estudio, la reducción de los telómeros fue más pronunciada entre quienes presentaron telómeros de mayor longitud inicial, mientras que hubo un incremento paradójico en quienes presentaron menor longitud inicial.

El análisis de regresión de Cox mostró que una longitud inicial corta de los telómeros es un predictor significativo e independiente de la aparición de cáncer. La incidencia fue de 5.1 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros más largos, 14.2 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros de longitud intermedia, y 22.5 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros más cortos. La longitud reducida de los telómeros se vinculó con neoplasias de alta mortalidad, tales como el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón y el cáncer de ovario.

También se observó una asociación entre la longitud inicial de los telómeros y la mortalidad por cáncer, que superó la relación con otras causas de muerte. Así, la mortalidad por cáncer fue de 0.8 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros más largos, 6 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros intermedios, y 12.9 por 1 000 personas-años en el grupo con telómeros más cortos.

Discusión

De acuerdo con los investigadores, éste es el primer estudio basado en la población que evalúa el impacto de la longitud de los telómeros sobre la incidencia de cáncer y la mortalidad por esta causa. Este trabajo demuestra que existe una asociación positiva entre la longitud más corta de los telómeros en los leucocitos, la incidencia de neoplasias y la mortalidad asociada con estas. Además, según sostienen los autores, la longitud de los telómeros es un factor predictivo de cáncer, independiente de los factores de riesgo estándar. Por otra parte, la asociación fue mayor entre la longitud de los telómeros y los cánceres de mayor mortalidad.

Los resultados de estudios previos apoyan la hipótesis de que la reducción de la longitud de los telómeros contribuye a las manifestaciones del cáncer, dado que los telómeros cortos favorecen la inestabilidad de los cromosomas. Además, la producción incrementada del factor de crecimiento del endotelio vascular en las células envejecidas puede estimular el crecimiento y la diseminación de las neoplasias, por medio de la neovascularización. Los investigadores creen que es posible que el envejecimiento de los leucocitos, y el subsiguiente acortamiento de los telómeros, produzca un defecto en la vigilancia inmunitaria, que reduce la eliminación de las células neoplásicas.

La importancia de los telómeros en la carcinogénesis también puede conocerse por medio de estudios genéticos. Trabajos previos demostraron, por ejemplo, que el polimorfismo de la subunidad catalítica de la telomerasa se asocia con un riesgo incrementado de contraer cáncer de pulmón, de vejiga, de próstata y de cuello de útero. Los investigadores sostienen que es interesante especular con la posibilidad de que las células con telómeros muy cortos puedan reactivar la telomerasa para evitar el envejecimiento celular.

Finalmente, enfatizan que la cohorte de Bruneck está muy bien caracterizada, y que presenta un seguimiento del 100 %. Además, la longitud de los telómeros se evaluó por cuadruplicado, que mostró un nivel de reproducibilidad alto, y se corrigió por la eficacia cuantitativa de la PCR. Sin embargo, advierten que la población fue enteramente caucásica lo que limita la extrapolación de los resultados a otras razas. Por otra parte, de los individuos que se estudiaron, sólo 92 presentaron cáncer y 44 fallecieron a causa de la enfermedad. Ello puede indicar que la muestra fue demasiado pequeña para establecer asociaciones precisas entre la longitud de los telómeros y cada tipo de neoplasia.

Conclusión

Los investigadores concluyen afirmando que su trabajo demuestra que los telómeros cortos se asocian con una mayor incidencia de cáncer. Además, según sostienen, los tipos de neoplasias asociadas son aquellas que se asocian con mayor mortalidad.

Especialidad: Bibliografía - Oncología