La Cirugía Reductora de Riesgo Mejora las Estadísticas de Cáncer y Mortalidad en Mujeres Portadoras de Mutaciones en los Genes BRCA1 o BRCA2

• AUTOR : Domchek S, Friebel T, Rebbeck T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association of Risk-Reducing Surgery in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers with Cancer Risk and Mortality
• CITA : JAMA 304(9):967-975, Sep 2010
• MICRO : Se investigan los beneficios de la mastectomía y la salpingooforectomía reductoras de riesgo con respecto a la prevención del cáncer de mama y de ovario en mujeres con mutaciones en los genes BRCA.

Introducción

Las mujeres con mutaciones hereditarias en los genes BRCA1 y BRCA2 (BRCA1/2) tienen un riesgo sustancialmente aumentado de padecer cáncer de mama y de ovario. El riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida de estas mujeres oscila entre 56% y 84%, mientras que el de cáncer de ovario va del 36% al 63% en portadoras de la mutación BRCA1 y del 10% al 27% en el caso de la mutación BRCA2.

Para afrontar estos riesgos, las opciones son la salpingooforectomía (SO) reductora de riesgo (SORR), la mastectomía reductora de riesgo (MRR), las pesquisas periódicas de cáncer y la prevención farmacológica. Debido a la ausencia de un método de cribado eficaz para la detección del cáncer de ovario, se recomienda enfáticamente la SORR a las portadoras de dichas mutaciones, con paridad cumplida.

Está comprobado que la SO disminuye el riesgo de cáncer tanto de mama como de ovario en las portadoras de mutaciones BRCA1/2. No obstante, podría haber diferencias entre las pacientes con antecedentes de cáncer de mama y sin ellos. Paralelamente, nueva información señala que los beneficios de la SO podrían ser diferentes entre portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2.

En este estudio se evaluó una gran cohorte de portadoras de mutaciones BRCA1/2 en forma prospectiva, y se realizaron cálculos estimativos en cuanto a la reducción del riesgo de cáncer luego de la SORR y la MRR en diferentes contextos, incorporando al análisis los tipos de mutación BRCA y los antecedentes de cáncer de las participantes.

Métodos

Se reclutaron mujeres con mutaciones de los genes BRCA1/2, a partir de datos provenientes de 22 centros clínicos y genéticos de Europa y Norteamérica. Se confirmó la presencia de dichas mutaciones y se coordinó una consulta médica con cada una de las pacientes, durante la cual se las aconsejó sobre las conductas posibles.

A quienes rechazaron la SORR o la MRR, se les ofreció realizar una vigilancia intensiva, que consistía, en los Estados Unidos, en mamografía y resonancia magnética anual para las que aún tenían tejido mamario y ecografía transvaginal cada 6 a 12 meses y pesquisa sérica del antígeno carbohidrato (CA125) para aquellas que conservaban los ovarios. En el Reino Unido, la vigilancia incluía mamografía y resonancia magnética anual hasta los 50 años y ecografía transvaginal y pesquisa sérica de Ca125 cada 4 meses.

Se seleccionaron las mujeres sin diagnóstico de cáncer de ovario ni SO en el momento del reclutamiento. Además, se excluyeron las que recibieron un diagnóstico de cáncer de ovario dentro de los primeros 6 meses de seguimiento, para evitar la inclusión de casos en los que la SORR y la MRR habrían tenido muy poca influencia.

El seguimiento promedio fue de 3.65 años para las mujeres que accedieron a la cirugía, y de 4.29 años para las que no lo hicieron. Los criterios principales de valoración en esta investigación fueron la aparición de cáncer de mama primario, un segundo diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que ya habían padecido esta afección más de 5 años antes, la aparición de cáncer de ovario y la mortalidad.

Resultados

La MRR se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de mama en las portadoras de mutaciones BRCA1/2. Durante los 3 años posteriores de seguimiento, no se lo diagnosticó en ninguna de las pacientes que se sometieron a la cirugía, pero sí en un 7% de las que no aceptaron la operación.

La SORR se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de ovario. Entre las mujeres sin antecedentes de cáncer de mama, la reducción aproximada del riesgo expresada como hazard ratio (HR) fue de 0.31 para las portadoras de la mutación BRCA1, mientras que entre las portadoras de la mutación BRCA2 no se detectaron casos en los 6 años siguientes. En oposición, en el mismo lapso se encontró cáncer de ovario en un 3% de las mujeres que no se sometieron a la SO. En los pacientes con antecedentes de cáncer de mama, la reducción del riesgo de cáncer de ovario en las portadoras de la mutación BRCA1 fue de 0.15; sin casos detectados en las portadoras de la mutación BRCA2.

A su vez, la SO se asoció con una reducción del riesgo de cáncer de mama en las mujeres sin antecedentes de esta enfermedad, tanto en portadoras de la mutación BRCA1 (HR 0.63) como de la mutación BRCA2 (HR 0.36%). No obstante, se hallaron diferencias con respecto a la edad de realización de la SO. En las pacientes con la mutación BRCA1 que se sometieron a la SO antes de los 50 años, se constató una reducción del riesgo de cáncer de mama, pero no fue así en las que se operaron luego de los 50 años. Por otra parte, no se demostró una reducción del riesgo de padecer un segundo cáncer de mama en pacientes con antecedentes de dicha neoplasia.

Con respecto a la mortalidad global, la SO redujo su incidencia tanto en mujeres con historia previa de cáncer de mama como en mujeres sin antecedentes. Asimismo, se demostró la reducción específica tanto de la mortalidad por cáncer de mama como de la mortalidad por cáncer de ovario.

Comentarios

El abordaje clínico del riesgo de cáncer en las portadoras de mutaciones BRCA1/2 es complejo. La mayoría de los trabajos que investigaron el efecto de la SO y la mastectomía en la reducción del riesgo de cáncer de mama no lo hicieron sobre la base del tipo de mutación implicado o los antecedentes de cáncer. En las mujeres que reciben terapia hormonal o tienen menopausia inducida por la quimioterapia, la SO podría agregar pocos beneficios en el cáncer de mama.

Los resultados de este estudio confirman que la MRR se asocia con una reducción significativa del cáncer de mama.

Por otra parte, la SORR disminuye significativamente el riesgo de cáncer de ovario en las portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2, ya sea que tengan antecedentes de cáncer de mama o no. También hay una reducción importante del riesgo de cáncer de mama luego de la SORR, tanto en portadoras de la mutación BRCA1 como de la mutación BRCA2, sin diagnóstico previo de cáncer. Además, disminuye el riesgo de mortalidad global.

La MRR es una estrategia eficaz en la prevención del cáncer de mama. Durante la realización de este proyecto, no se detectó ningún caso en las pacientes que se sometieron al procedimiento.

La SORR es altamente eficaz en reducir el riesgo, ya sea de cáncer de ovario o de carcinoma tubario, en mujeres portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 que tienen antecedentes de cáncer de mama y que no los tienen. En las portadoras de la mutación BRCA1, la reducción del riesgo de cáncer de ovario fue del 70% para las mujeres sin diagnóstico previo de cáncer de mama y del 85% en las mujeres con antecedentes positivos.

La SORR redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama en mujeres sin historia previa de esta enfermedad, tanto en portadoras de la mutación BRCA1 (reducción del riesgo del 37%) como de la mutación BRCA2 (reducción del riesgo del 64%). En las portadoras de mutaciones que tenían antecedentes de cáncer de mama, la SORR no influyó en el riesgo de un segundo diagnóstico. Dado que el tratamiento médico a menudo produce el cese de la menstruación, en algunas mujeres podría intentarse obtener, mediante la administración de fármacos, el mismo efecto que con la ablación de los ovarios por la SORR. En las mujeres premenopáusicas con tumores positivos para receptores de estrógenos, se mejora mucho la supervivencia sin enfermedad al combinar terapia hormonal y quimioterapia.

Es fundamental recalcar que el riesgo de cáncer de ovario es independiente de la menopausia. No está demostrado que el cese del ciclo menstrual, ya sea natural o inducido, disminuya el riesgo. Por lo tanto, más allá de su efecto sobre el segundo diagnóstico de cáncer de mama, la ooforectomía es esencial en la prevención del cáncer de ovario, ya que este es una causa importante de morbimortalidad en las mujeres con cáncer de mama en estadios iniciales.

Los datos de este ensayo permiten presumir que la SORR puede asociarse con una reducción del riesgo de cáncer de mama de mayor magnitud en las portadoras de la mutación BRCA1 que en las portadoras de la mutación BRCA2 (64% contra 37% respectivamente). Para comprobarlo se requieren estudios adicionales.

Los autores acotan que no han logrado obtener información precisa sobre el mejor momento para practicar la ooforectomía con respecto al efecto que esta tiene sobre la reducción del riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, aducen que los resultados del presente trabajo coinciden con investigaciones anteriores que denotan que la reducción del riesgo de cáncer de mama mediante la SORR, en mujeres portadoras de las mutaciones BRCA1/2, es superior en las menores de 50 años.

Una gran cantidad de trabajos destacan la importancia de descubrir la edad óptima para la realización de la SORR. Se supone que la ooforectomía en mujeres menores de 45 años se relaciona con un aumento de la mortalidad, en particular si no se utiliza terapia hormonal de reemplazo. De todos modos, estos datos no son directamente aplicables a las mujeres que portan mutaciones BRCA1/2, ya que en esta población existe un riesgo marcadamente mayor de padecer cáncer de mama o de ovario y, por lo tanto, el perfil de riesgos y beneficios es diferente.

Se detectó la asociación de la SORR con una reducción de la mortalidad global, y de la mortalidad específica por cáncer de mama y de ovario. Previamente se demostró que la SORR se relacionó con una disminución del 90% de la mortalidad por cáncer de mama, del 95% de la mortalidad por cáncer de ovario y del 76% de la mortalidad global.

Los autores aceptan las limitaciones de este estudio. Si bien hubiera sido ideal realizar un ensayo clínico controlado aleatorizado, sería éticamente inaceptable, por lo cual el diseño fue de tipo observacional, con las consiguientes acotaciones metodológicas.

También reconocen que no cuentan con información exacta sobre la adhesión al cribado intensivo recomendado a las mujeres que se negaron a someterse a las cirugías preventivas. Sin embargo, no existen datos de que el tamizaje del cáncer de ovario sea eficaz en reducir el riesgo de padecer dicha neoplasia ni en reducir la mortalidad asociada con ella. Por último, la vigilancia intensiva tampoco reduce el riesgo de sufrir cáncer de mama, pero intenta mejorar su detección precoz.

Como conclusión, con respecto a las portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, los autores consideran que la mastectomía reductora de riesgo se asocia con una disminución del riesgo de cáncer de mama y que la salpingooforectomía reductora de riesgo disminuye el riesgo de cáncer de ovario y de un primer cáncer de mama, así como la mortalidad global y la específica de ambas neoplasias.

Especialidad: Bibliografía - Oncología