Diagnóstico y Tratamiento del Angioedema Hereditario en Niños

• AUTOR : Ebo D, Verweij M, Stevens W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hereditary Angioedema in Childhood: An Approach to Management
• CITA : Pediatric Drugs 12(4):257-268, 2010
• MICRO : El angioedema hereditario es una enfermedad genética rara que se produce por la deficiencia del inhibidor C1 y se manifiesta por episodios de angioedema que se localizan en las extremidades, la cabeza, la vía aérea o la pared intestinal. En el 50% de los pacientes esta condición se manifiesta durante la primera década de la vida.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. Existen dos tipos principales de AEH (tipo I y tipo II) que resultan de mutaciones heterogéneas en el SERPING1, el gen del inhibidor-C1 que se localiza en la región cromosómica 11q12-q13.1. Las mutaciones que provocan el tipo I ocurren a lo largo de dicho gen y dan origen a proteínas truncadas o mal plegadas con deficiencias en el reconocimiento antigénico y en la actividad del inhibidor-C1 (deficiencia cuantitativa). Actualmente se describieron 150 mutaciones que producen el tipo II y que involucran al exón 8 en el sitio activo o adyacente a éste, que resultan en una proteína mutante disfuncional pero antigénicamente intacta (deficiencia cualitativa).

En la población general, la incidencia de AEH es de 1 en 50 000 y no se observan diferencias en los distintos grupos étnicos. La alteración bioquímica de la AEH es la disminución de los niveles del inhibidor-C1 (INH-C1).

Esta revisión se centra en la información actual del AEH, sobre todo en su diagnóstico y tratamiento en la infancia. Para esto se recopilaron artículos científicos publicados en inglés a partir de búsquedas en MEDLINE.

Biología

El sitio primario donde se sintetiza el INH-C1 son los hepatocitos y los monocitos; las concentraciones séricas normales son de 30 mg/dl. Las proteínas blanco de este inhibidor son: las proteasas C1r y C1s, que integran la vía clásica del sistema del complemento; la serina proteasa asociada con la lectina fijadora de manosa 1 y 2 (que conforman la vía fijadora de manosa del sistema del complemento); el factor XIIa y la calicreína (sistema de contacto); los factores XIa, XIIa y XIIf (de la cascada de la coagulación) y la plasmina del sistema fibrinolítico. Estos cuatro sistemas de proteasas se activan durante los brotes de angioedema que tienen lugar cuando los niveles del INH-C1 descienden por debajo del 30% del valor normal. El principal mediador de los episodios de AEH sería la bradiquinina, que se origina como consecuencia de la activación del sistema de contacto. Este mediador incrementa la permeabilidad vascular mediante la unión con los receptores de bradiquinina 2 (RBk2). Su acumulación también sería la responsable del angioedema que se presenta en los pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otro mediador sería el péptido similar a la quinina que se libera desde C2 durante la activación del complemento.

Existe un tercer tipo de AEH que fue descrito en el año 2000 y que predomina en las mujeres. En el tipo III, el INH-C1 es normal desde el punto de vista funcional y antigénico. Este tipo de AEH se explica por la presencia de mutaciones funcionales en el gen del factor XII. Este factor se activa al entrar en contacto con superficies de carga negativa y se transforma en el factor XIIa. Este último, cliva a la precalicreína plasmática para formar calicreína. La calicreína genera bradiquinina a partir del quininógeno de alto peso molecular. En condiciones fisiológicas, el INH-C1 controla a esta cascada de activación por contacto debido a que inactiva a la calicreína plasmática y al factor XIIa.

Manifestaciones clínicas

Los episodios de AEH consisten en la aparición súbita de angioedema bien circunscrito, que no deja fóvea. Este tipo de edema es doloroso y no pruriginoso. Habitualmente aparece en horas y se resuelve en 48 a 72 horas, aunque puede persistir durante una semana. Estos episodios son precedidos por un período prodrómico con sensación de hormigueo en las zonas donde surgirá el angioedema. La frecuencia de estos episodios varía y puede ser de menos de uno por año o mayor de 30, aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos. Según una encuesta a gran escala, el número de episodios es mayor cuando el AEH se inicia a edades tempranas (antes de los 5 años). También se detectó que en el 50% de los pacientes los síntomas aparecen durante la primera década de la vida, en el 35% en la segunda década y en el 15% restante, luego de los 20 años. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y los principales sitios afectados son las extremidades, la laringe, la cara y la pared intestinal. La gravedad de las recurrencias es variable, fluctuante e independiente de los niveles plasmáticos de INH-C1.

En algunas oportunidades los síntomas abdominales son la única manifestación de la enfermedad y se producen debido al edema de la pared intestinal (por ejemplo, dolor cólico, náuseas, vómitos, diarrea acuosa, distensión abdominal, ascitis). La diarrea tiene lugar como consecuencia de la pérdida intraluminal de fluidos por el edema de la pared. Debido a la depleción de volumen puede aparecer hipotensión, taquicardia, hemoconcentración e insuficiencia prerrenal. El diagnóstico en niños puede ser difícil y estos síntomas abdominales pueden confundirse con los cólicos del lactante, la apendicitis aguda u otras formas de abdomen agudo que pueden ser causa de cirugías innecesarias. La ausencia de fiebre y la mejoría luego de la infusión de concentrados del INH-C1 contribuyen con el diagnóstico diferencial.

El edema de las vías aéreas superiores es una de las manifestaciones más importantes debido a que puede ser fatal. El compromiso laríngeo es raro antes de los 3 años y suele aparecer luego del resto de los síntomas. En los niños pequeños, el riesgo de asfixia es mayor debido a que el diámetro de la vía aérea es menor.

El compromiso del sistema nervioso central suele presentarse como una emergencia con síntomas que sugieren la presencia de edema cerebral o cerebeloso (cefaleas, convulsiones, hemiparesia). La urticaria no es una manifestación del AEH por lo que su presencia ayuda al diagnóstico diferencial. Sin embargo, el eritema y las erupciones anulares o con forma de serpentina pueden anunciar los episodios de angioedema.

Actualmente se conocen algunos factores precipitantes de los episodios de AEH, aunque en alrededor de la mitad de los pacientes estos no se pueden identificar. Estos factores son: el estrés físico y mental, los traumatismos leves, las picaduras de insectos, algunos alimentos, los procedimientos odontológicos o quirúrgicos, las infecciones intercurrentes (por ejemplo, la infección por H. pylori).

En el AEH tipo III los episodios suelen comprometer la cara, mientras que los fenómenos de autoinmunidad, como la glomerulonefritis, son más frecuentes ante la deficiencia de INH-C1.

Las diferencias entre el AEH y el angioedema adquirido es que en este último no se observan antecedentes familiares, los síntomas aparecen más tardíamente, habitualmente se asocia con una disminución en los niveles de C1q y responde de manera diferente al tratamiento.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano es esencial para la implementación del tratamiento, incluso puede salvar la vida del paciente y evitar la cirugía innecesaria. Actualmente, el lapso que transcurre entre las primeras manifestaciones de la enfermedad y el diagnóstico es inaceptablemente largo y oscila entre los 13 y los 21 años.

El angioedema recurrente y los síntomas abdominales sin urticaria son la indicación principal para solicitar las pruebas que detectan la deficiencia de INH-C1.

Si bien la mayoría de los pacientes refieren antecedentes familiares de AEH, cerca de un cuarto de los afectados presentan una mutación SERPING1 de novo. Otros diagnósticos diferenciales son las infecciones, las alergias mediadas por la IgE (sobre todo las alimentarias) y las reacciones adversas a fármacos. Los niveles séricos de C4 son un indicador confiable y rentable para la deficiencia SERPING1, debido a que en los casos que existe deficiencia del INH-C1 los niveles antigénicos de C4 son bajos (en un 5% a un 30% del nivel normal de 10 a 30 mg/dl). Los niveles inferiores al 50% del valor normal se presentan en la deficiencia de tipo heterocigota. Los títulos de C4 no constituyen un indicador confiable en el caso de los niños pequeños (menores de 1 año), debido a que los valores de referencia suelen ser más bajos de los que se observan en los adultos. No obstante, en un recién nacido cuyos padres presentan AEH se debe presumir la deficiencia de INH-C1.

En los casos en los que existe una alta presunción de este diagnóstico se deben medir los niveles séricos de C4 y la actividad funcional del INH-C1. Si ambos son bajos, el diagnóstico será compatible con la deficiencia de INH-C1 y se deberán repetir los análisis para confirmarlo. En los recién nacidos se aconseja repetirlo luego del año de vida, sobre todo cuando la presunción es alta y la actividad del INH-C1 es normal.

Si el angioedema adquirido es una posibilidad diagnóstica, la detección de niveles bajos de C1q diferencia a la forma adquirida de la variedad genética. Aunque se considera que el signo patognomónico de la deficiencia adquirida de INH-C1 es la presencia de autoanticuerpos contra el INH-C1, en algunos pacientes con AEH se pudo demostrar la presencia de anticuerpos IgM antiINH-C1.

El examen genético no se recomienda como prueba inicial debido a que su costo es alto. Sin embargo, se debe indicar cuando los resultados de la evaluación diagnóstica son contradictorios debido que es un instrumento efectivo para confirmar la presunción clínica. No obstante, se debe tener en cuenta que en un 10% a un 20% de los casos esta prueba puede fallar y no logra detectar la mutación en el gen del INH-C1. El examen genético también permite identificar a los portadores de la mutación antes de que parezcan las manifestaciones clínicas y contribuir así con el tratamiento oportuno de los episodios agudos que pueden comprometer la vida del paciente.

Prevención y educación del paciente

En todos los casos se debe informar acerca de la naturaleza, el curso y el pronóstico de la enfermedad y poner las distintas modalidades terapéuticas al alcance de los pacientes y sus cuidadores. Las estrategias de educación deben hacer hincapié en la identificación de los síntomas y pródromos. También se debe enseñar acerca de cómo se debe proceder ante las emergencias que pueden poner en peligro la vida. En este sentido, todos los centros deberían proveer concentrados con INH-C1 para que puedan ser usados por los pacientes en el domicilio.

Asimismo, es fundamental identificar los factores que pueden desencadenar un episodio de AEH y, de esta manera, evitarlos. En los niños, el trauma mecánico probablemente sea el más frecuente. Por este motivo, algunos autores desaconsejan la práctica de deportes donde se ejerce el contacto directo.

Tratamiento

El enfoque terapéutico del AEH se centra en el tratamiento de emergencia de las exacerbaciones, la profilaxis a corto plazo y la terapia de mantenimiento.

Tratamiento de las exacerbaciones

Para todos los tipos de deficiencia de INH-C1, las exacerbaciones se abordan con el tratamiento de sostén y se centran en mantener la vía aérea permeable. En algunas oportunidades el angioedema laríngeo y faríngeo requiere la intubación o traqueostomía de emergencia, y estos pacientes deben ser internados y controlados hasta que el ataque se resuelva por completo. Esto es importante en los niños debido a que el diámetro de la vía aérea superior es menor y el edema leve puede provocar una obstrucción importante y ser causa de asfixia.

También se deben internar los individuos con episodios abdominales graves (sobre todo cuando no se pueden descartar con certeza otras patologías abdominales) y aquellos que cursan con hipovolemia.

El tratamiento de elección para los episodios agudos del AEH es la terapia de reemplazo con INH-C1 purificado, avalada en distintos ensayos clínicos que demostraron que es una estrategia segura, eficaz y bien tolerada. En estos estudios se verificó que con este abordaje, dos tercios de los pacientes mejoraron a los 30 a 60 minutos (en comparación con el 12% de los que recibieron placebo) y el 95% respondieron dentro de las 4 horas. La dosis que se indica habitualmente para detener los ataques graves dentro de los 30 a 60 minutos es de 500 a 1 500 U de INH-C1. Sin embargo, si los síntomas persisten luego de 2 horas de la administración, se debe repetir la dosis y considerar otros diagnósticos. A todos los pacientes se les debe proveer el concentrado de INH-C1 para las emergencias en el hogar, ya que la mitad de los casos se encuentran en riesgo de presentar edema que pone en riesgo su vida. Se aconseja que todos los individuos que realizan tratamiento con productos derivados de la sangre sean vacunados contra la hepatitis B.

Si no se cuenta con INH-C1, las terapias alternativas son los antifibrinolíticos sintéticos o el plasma fresco congelado. Estos preparados reducen la reacción aunque no la eliminan.

Los episodios leves con edema en las extremidades se resuelven espontáneamente con el transcurso de los días. En estos casos se puede duplicar la dosis de la terapia de mantenimiento durante el ataque ya que evita que éste progrese y reduce su duración.

Actualmente se están evaluando tres tratamientos para el AEH que fueron efectivos en el tratamiento de los episodios agudos: el inhibidor de la calicreína plasmática o ecalantida, el antagonista de los receptores de bradiquinina (RBK2) icatibant y el INH-C1 recombinante humano.

La profilaxis de corto plazo

Este tipo de profilaxis se aconseja en los pacientes que van a ser sometidos a alguna intervención que podría desencadenar un episodio de angioedema, por ejemplo: procedimientos dentales de importancia, intervenciones médicas invasivas, cirugías, cualquier procedimiento invasivo mayor en la cabeza o la nuca o en los que requieren intubación.

Por consenso se establecieron normativas que aconsejan la administración de 500 a

1 500 U de INH-C1 dentro de las 24 horas previas al procedimiento. Cuando no se cuenta con este tratamiento se pueden incrementar los niveles de INH-C1 con la administración durante 5 días de andrógenos 17 alfa-alquilados, antes de la intervención o después de ésta. En el caso que se trate de un procedimiento de emergencia y no se cuenta con el INH-C1 se debe administrar 10 ml (0.05 U/kg) de plasma fresco congelado en los niños o 400 ml (2 U) en los adultos, entre la hora y las 12 horas previas a la intervención.

Terapia de mantenimiento

Esta terapia se reserva para los pacientes que presentan más de 1 episodio grave por mes, o que los incapacita por más de 5 días al mes o que presentaron compromiso de las vías aéreas. Debido a que en los niños los ataques que ponen en riesgo la vida son infrecuentes, es raro que se deba implementar este abordaje.

Los andrógenos atenuados (andrógenos 17 alfa-alquilados: danazol y estanozolol) constituyen el tratamiento más efectivo debido a que corrigen en forma parcial la deficiencia de INH-C1 y revierten la reducción en los niveles séricos de C4. No obstante, debido a los efectos adversos serios y al efecto virilizante que se observa con estos fármacos, en los niños y en las embarazadas el tratamiento de mantenimiento de elección con los agentes antifibrinolíticos sintéticos (ácido traxenámico y ácido épsilon aminocaproico). Sin embargo, estos últimos son menos efectivos que los andrógenos. Los agentes antifibrinolíticos inhiben la activación de la plasmina y ahorran el consumo de INH-C1.

La oxandrolona es un corticoide sintético anabólico con efecto virilizante limitado, que se usa en distintas condiciones pediátricas, incluido el AEH. El tratamiento de mantenimiento en dosis de 0.1 a 0.25 mg/kg/día provoca la mejoría clínica y biológica.

La terapia de reemplazo con INH-C1 también se propuso como terapia de mantenimiento, aunque su vida media corta, la administración por vía intravenosa y su costo alto no la convierten en una buena opción y sólo se reserva para los casos en los que otros agentes no son efectivos, están contraindicados o no son bien tolerados.

Conclusión

EL AEH es una condición hereditaria que se produce como consecuencia de mutaciones en el gen que codifica al INH-C1. El diagnóstico se debe presumir ante la presencia de antecedentes familiares, angioedema que no se acompaña de prurito o urticaria, episodios gastrointestinales recurrentes de tipo cólico o edema laríngeo.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría