Uso del Ocinaplón en el Tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada

• AUTOR : Czobor P, Skolnick P, Lippa A
• TITULO ORIGINAL : A Multicenter, Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Study of Efficacy and Safety of Ocinaplon (DOV 273,547) in Generalized Anxiety Disorder
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(2):63-75, Abr 2010
• MICRO : El ocinaplón es un ansiolítico eficaz y bien tolerado en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, con rápido inicio de acción, que reduce tanto los síntomas somáticos como psíquicos de la ansiedad.

Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una de las enfermedades psiquiátricas más frecuentes y los tratamientos farmacológicos disponibles no resultan totalmente satisfactorios. Las benzodiazepinas han sido ampliamente utilizadas, aunque ya no son consideradas drogas de primera línea para el tratamiento del TAG. Dentro de los antidepresivos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en general son considerados primera opción; sin embargo, tienen latencia en su acción terapéutica y su efecto clínico es moderado, lo que limita su utilidad. La buspirona y la venlafaxina también parecen tener una eficacia limitada.

El ocinaplón, un modulador alostérico positivo del receptor GABAA, demostró un efecto ansiolítico intenso en modelos preclínicos cuando se lo utilizó en dosis que carecen de los efectos adversos producidos por las benzodiazepinas clásicas.

El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos del ocinaplón en pacientes con TAG luego de su administración por 4 semanas.

Pacientes y métodos

El estudio fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego e incluyó pacientes con diagnóstico de TAG, asignados a tratamiento con ocinaplón o placebo. El estudio se inició con un período de preinclusión en el que se administró placebo durante 7 días para determinar la elegibilidad de los individuos. Los criterios de inclusión abarcaron la respuesta al placebo, mensurada como la mejora en la Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) < 20% y adecuado cumplimiento de las indicaciones terapéuticas. Los pacientes elegidos pasaron, luego, a una segunda etapa a doble ciego de 28 días; un grupo recibió ocinaplón en una dosis fija de 270 mg por día y el otro grupo, placebo. La última etapa consistió en un período de seguimiento de 7 días en el que se disminuyó gradualmente la dosis de la droga activa hasta su interrupción. En total, participaron en la etapa a doble ciego, 60 pacientes, con edades comprendidas entre los 18 y 60 años.

Los individuos fueron excluidos del estudio si habían presentado un episodio de depresión mayor en el último año, si tenían diagnóstico de algún trastorno psicótico o de angustia, enfermedad cerebral orgánica, convulsiones, alergias o antecedentes de múltiples reacciones adversas a fármacos o reacciones adversas a benzodiazepinas o barbitúricos y, por último, antecedentes recientes de abuso de alcohol o drogas.

La evaluación se llevó a cabo con la escala HAM-A como medida principal de eficacia, aplicada al inicio del estudio, luego de finalizado el período de preinclusión con placebo y cada semana hasta la finalización del ensayo. También se efectuaron evaluaciones secundarias de eficacia con la Clinical Global Impression Scale (CGI), la escala para ansiedad generalizada autoaplicada y la de evaluación general. Los efectos adversos se determinaron al inicio y posteriormente semanalmente.

Resultados

De los 60 pacientes asignados a tratamiento, 31 recibieron ocinaplón y 29, placebo. Cinco sujetos abandonaron el estudio antes de la primera semana. Veintitrés pacientes completaron la fase de tratamiento de 4 semanas: 13 en el grupo de ocinaplón y 10 en el de placebo. La baja tasa de finalización del estudio se produjo porque el patrocinador lo interrumpió con el fin de evaluar un paciente que presentó ascenso marcado de las transaminasas hepáticas e ictericia. No se encontraron diferencias significativas en las características demográficas entre ambos grupos.

Los datos hallados demostraron que ambos grupos se diferenciaron en el cambio de la gravedad de la sintomatología en función del tiempo. En promedio, los individuos que recibieron ocinaplón obtuvieron un cambio de 14.2 puntos en la escala HAM-A al completar las 4 semanas de tratamiento, mientras que los sujetos tratados con placebo tuvieron una mejoría de 6.3 puntos. La mejoría con respecto a los valores iniciales fue estadísticamente significativa en ambos grupos. Asimismo, los sujetos que recibieron ocinaplón mostraron mayor mejoría en las medidas de evaluación de eficacia secundaria que el grupo tratado con placebo. Al finalizar la primera semana de tratamiento, se observó una reducción significativa de los síntomas en el grupo que recibió ocinaplón, con un aumento de 5.3 puntos en la HAM-A comparado con 2.8 puntos en el grupo que recibió placebo. Esta diferencia entre los dos tratamientos se mantuvo en la segunda y la tercera semana.

Debido a que la muestra fue pequeña, la diferencia no fue significativa a la cuarta semana, aunque el efecto del tratamiento sí se mantuvo, igual que a la tercera semana. El criterio de respuesta clínica fue un mejor puntaje en escala CGI. El tiempo hasta alcanzar un puntaje equivalente a «mejor» y «mucho mejor» en esta escala fue, en promedio, de 2.2 semanas para el grupo tratado con ocinaplón y de 3.4 semanas para el grupo que recibió placebo. Al finalizar las 4 semanas de tratamiento, la tasa estimada de respuesta clínica fue del 74% y del 35%, respectivamente.

La dosis de la droga activa se disminuyó gradualmente durante la semana posterior al período a doble ciego y se realizó una evaluación al finalizar éste. No se encontraron diferencias estadísticamente ni clínicamente significativas en ambos grupos en términos de cambios en la escala HAM-A.

Los eventos adversos aparecieron en 12 de los 60 sujetos que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. De los pacientes que presentaron al menos un evento adverso, 3 pertenecían al grupo placebo y 9 al grupo tratado con ocinaplón. La incidencia de eventos adversos durante el tratamiento, al menos remotamente relacionados con la droga en estudio, fue 2 para el grupo que recibió placebo y 6 para el grupo asignado a ocinaplón. Los datos no revelaron un perfil específico de eventos adversos del tratamiento y, en términos de gravedad, la mayoría se informó como moderados. Sólo se registró un evento adverso grave: aumento de las transaminasas hepáticas con ictericia asociada en un paciente que recibió ocinaplón. El individuo se recuperó en forma completa y sin secuelas. La etiología permaneció incierta, en tanto que los análisis realizados mostraron que el paciente, además, tenía anticuerpos antinucleares que sugerían un proceso autoinmune preexistente, hiperaminoacidemias, un bajo índice de masa corporal y probablemente deficiencias nutricionales ya que era vegetariano.

Discusión

El análisis del principal parámetro de eficacia, el cambio en la escala HAM-A en función del tiempo, demostró que el tratamiento con ocinaplón produjo una reducción rápida y significativa de los síntomas de ansiedad en comparación con el placebo. Asimismo, se observaron mejorías congruentes en los criterios secundarios de valoración, como la CGI. La escala de autoinforme de ansiedad mostró la mayor diferencia entre los grupos; esto resulta de importancia, porque algunas investigaciones previas señalaron que este tipo de medidas tiene la ventaja de disminuir la variabilidad asociada con la presencia de un observador externo.

La mejoría hallada en términos de un mejor puntaje total en la escala HAM-A tuvo 6 puntos de diferencia entre los grupos, mientras que los ensayos clínicos recientemente llevados a cabo sobre ansiolíticos han informado una diferencia aproximada de 3 puntos, con un rango entre 2 y 4 puntos.

Los datos previos sugieren que las benzodiazepinas son beneficiosas sobre los síntomas somáticos de la ansiedad, en tanto que la buspirona y los antidepresivos se consideran más eficaces para reducir los síntomas psíquicos. En el presente estudio, el ocinaplón produjo una mejoría significativa en las subescalas de síntomas somáticos y psíquicos de la HAM-A en comparación con el placebo. Según los autores, un mejor puntaje en la HAM-A a la semana de tratamiento tiene consecuencias clínicas importantes, dado que la mayoría de los ansiolíticos, como los ISRS o la buspirona, tardan más en producir un efecto terapéutico.

La cesación rápida del tratamiento con ansiolíticos generalmente tiene como consecuencia la aparición de síndrome de abstinencia. Los hallazgos de este estudio apoyan la seguridad relativa de la disminución de la dosis de ocinaplón durante una semana, ya que no aparecieron efectos adversos de rebote o abstinencia en ese grupo, al menos luego de 4 semanas de tratamiento.

La tolerabilidad del ocinaplón fue buena y no hubo diferencias en las tasas de abandono con el grupo que recibió placebo. Sólo 4 pacientes en cada grupo presentaron eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central o psiquiátricos durante el tratamiento. Asimismo, la incidencia de cefaleas y náuseas, frecuentes con los ISRS o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, fue baja. Tampoco se observaron efectos adversos como ataxia, sedación o déficit cognitivo, frecuentes con el uso de benzodiazepinas. Esto es congruente con que el perfil de acción del ocinaplón parece selectivo para la ansiedad. El único evento adverso grave en el grupo de ocinaplón, que fue considerado posiblemente relacionado con el tratamiento, fue el aumento de las transaminasas hepáticas seguido de ictericia, que apareció en un paciente, cuya etiología aún permanece incierta.

Conclusiones

Según los autores, este estudio demostró que el ocinaplón es un ansiolítico eficaz y bien tolerado en pacientes con TAG moderado a grave. Los resultados demuestran un rápido inicio de acción y la reducción tanto de los síntomas somáticos como psíquicos de la ansiedad. Los resultados del presente estudio son congruentes con los hallazgos en estudios preclínicos y preliminares en seres humanos y sugieren que el ocinaplón es una droga selectiva para el tratamiento de la ansiedad que, al igual que las benzodiazepinas, produce su efecto mediante la activación del receptor GABAA. Sin embargo, el mecanismo molecular preciso por el que produce un efecto ansiolítico selectivo requiere mayor investigación.

El estudio presentado fue un ensayo piloto con 60 pacientes, de duración breve, de 4 semanas, que no permitió realizar inferencias sobre la eficacia del ocinaplón a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría