El Trans-resveratrol Genera Activación Serotoninérgica y Noradrenérgica

• AUTOR : Xu Y, Wang Z, Ogle W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antidepressant-Like Effect of Trans-Resveratrol: Involvement of Serotonin and Noradrenaline System
• CITA : European Neuropsychopharmacology 20(6):405-413, Jun 2010
• MICRO : Los compuestos herbarios se emplean en la práctica psiquiátrica debido a sus ventajas en cuanto al cumplimiento terapéutico y la tolerabilidad. Una de las plantas utilizadas es Polygonum cuspidatum, cuyo componente activo es el trans-resveratrol, un agente con efecto antidepresivo, que también se encuentra en el pellejo de la uva morada y en el vino tinto.

Introducción

Se estima que el índice de prevalencia de los trastornos afectivos en los niños y adolescentes residentes en los Estados Unidos es del 8.3%. La sintomatología depresiva se vincula a cambios de los sistemas de neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica. La farmacoterapia constituye la primera opción en el tratamiento de los pacientes depresivos. Entre los fármacos empleados se incluyen los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). El empleo de estos fármacos puede generar efectos adversos significativos. Por lo tanto, es necesario contar con agentes seguros.

Los compuestos herbarios se emplean en la práctica psiquiátrica debido a sus ventajas en cuanto al cumplimiento terapéutico y la tolerabilidad. Una de las plantas utilizadas es Polygonum cuspidatum, cuyo componente activo es el trans-resveratrol, también encontrado en el pellejo de la uva morada y en el vino tinto. El trans-resveratrol tendría propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras, y favorecería los procesos vinculados al aprendizaje y la memoria. También inhibiría a la monoaminooxidasa (MAO) y la recaptación de noradrenalina y serotonina. No obstante, se desconoce si el efecto antidepresivo del compuesto se vincula con esa actividad.

El objetivo del presente estudio fue evaluar si el efecto antidepresivo del trans-resveratrol se vincula al sistema monoaminérgico. Dicha evaluación se llevó a cabo en animales de experimentación mediante la aplicación de paradigmas conductuales. También se valoraron los niveles cerebrales de monoaminas y se aplicaron pruebas neuroquímicas y bioquímicas para valorar la actividad de la MAO y la participación del sistema monoaminérgico en el efecto sudoantidepresivo del trans-resveratrol.

Métodos

Se utilizaron ratones macho ubicados en grupos de 8 en un entorno controlado de temperatura, humedad y ciclo luz/oscuridad. La semana anterior a la realización del experimento se destinó a la aclimatación de los animales. El pico de concentración plasmática y cerebral de trans-resveratrol tuvo lugar luego de 20 a 30 minutos y los niveles del agente se mantuvieron elevados hasta los 60 minutos de su administración oral. Por lo tanto, la evaluación conductual y neuroquímica se llevó a cabo a los 30 minutos de administrado el trans-resveratrol. Dicho efecto se comparó con el observado a la hora y media de administración de antidepresivos como la moclobemida, la imipramina y la fluoxetina.

Los modelos de depresión aplicados incluyeron las pruebas de nado forzado y suspensión por la cola. En ambos casos se cuantificó el tiempo de inmovilidad de los animales. También se aplicó una prueba destinada a valorar la actividad locomotora. Para evaluar si el sistema serotoninérgico estaba involucrado en el efecto antidepresivo del trans-resveratrol los ratones fueron pretratados con p-clorofenilalanina clorhidrato (PCPA), un inhibidor de la síntesis de serotonina, o con excipientes. Después de 3 días de pretratamiento se administró trans-resveratrol y se aplicaron las pruebas de nado forzado y suspensión por la cola.

Con el objetivo de valorar la relación entre el trans-resveratrol y el sistema noradrenérgico se dividió a los ratones en grupos para recibir diferentes dosis del principio activo. Inmediatamente luego, los animales recibieron una dosis elevada de apomorfina, un inhibidor de la liberación presináptica de noradrenalina que actúa mediante su unión a los receptores dopaminérgicos D2. Es sabido que la activación de estos receptores genera un aumento de las conductas estereotipadas. Además, la apomorfina provoca hipotermia. Tanto la temperatura rectal como el comportamiento estereotipado se valoraron antes de administrar los fármacos y después de 15 y 30 minutos de inyectada la apomorfina.

Para determinar los niveles de serotonina, noradrenalina, dopamina, ácido 5 hidroxindolacético (5HIAA) y sus metabolitos se disecaron las regiones cerebrales de interés y se congelaron hasta el momento de la homogeneización y centrifugación. Finalmente, se valoró la actividad de la MAO-A y de la MAO-B en presencia de inhibidores específicos para cada enzima mediante un espectrómetro de fluorescencia.

Resultados

La administración de trans-resveratrol, imipramina y fluoxetina disminuyó significativamente la duración de la inmovilidad de los ratones al aplicar las pruebas de nado forzado y suspensión por la cola. En la primera el efecto del trans-resveratrol fue dependiente de la dosis y tuvo lugar ante la administración de 20, 40 u 80 mg/kg. En cambio, sólo la administración de 40 u 80 mg/kg disminuyó la inmovilidad durante la prueba de suspensión por la cola. El efecto de la fluoxetina y de la imipramina fue similar al del trans-resveratrol.

El efecto antidepresivo real del trans-resveratrol se evaluó mediante el análisis de la locomoción de los ratones. El objetivo de la prueba fue excluir los efectos excitatorios e inhibitorios generados por la administración de los fármacos. No se observó afectación de la actividad locomotora luego de la administración de las mismas dosis de trans-resveratrol o de antidepresivos que redujeron significativamente la respuesta de inmovilidad en las pruebas de nado forzado y suspensión por la cola.

Tanto el trans-resveratrol como la fluoxetina disminuyeron significativamente el tiempo de inmovilidad. El pretratamiento con PCPA anuló dicho efecto. En cambio, la administración aislada de PCPA no afectó el tiempo de inmovilidad. Los autores concluyeron que el efecto antidepresivo del trans-resveratrol se vincula al sistema serotoninérgico.

La valoración de la temperatura corporal antes de la administración de trans-resveratrol o apomorfina arrojó una variación insignificante. No se verificó hipotermia luego de 15 minutos de administrada la apomorfina. A los 30 minutos de la inyección de apomorfina el cambio de temperatura fue máximo. La administración de trans-resveratrol o imipramina revirtió la hipotermia inducida por la apomorfina de manera significativa. En cambio, la monoterapia con trans-resveratrol no modificó la temperatura de los roedores. El comportamiento estereotipado posterior a la administración de apomorfina no fue afectado por el trans-resveratrol. Los autores sugieren que el efecto antidepresivo del trans-resveratrol se relaciona con el sistema noradrenérgico.

La administración de trans-resveratrol, imipramina y fluoxetina generó un aumento significativo del nivel de serotonina, noradrenalina y dopamina en la corteza frontal. Además, el trans-resveratrol tendió a la disminución del nivel de 5HIAA. En el hipocampo se observó un aumento del nivel de serotonina luego de la administración de trans-resveratrol, imipramina o fluoxetina. El trans-resveratrol y la imipramina también generaron un aumento del nivel de noradrenalina en esa región. Las dosis elevadas de trans-resveratrol disminuyeron el índice 5HIAA/serotonina. No se observaron modificaciones significativas de los niveles hipocámpicos de dopamina ante la administración de trans-resveratrol. En el hipotálamo, la administración de trans-resveratrol, imipramina o fluoxetina generó un aumento significativo del nivel de serotonina. Si bien el trans-resveratrol no provocó cambios significativos del nivel de 5HIAA, se verificó una disminución del índice 5HIAA/serotonina. Ninguno de los fármacos modificó los niveles hipotalámicos de dopamina.

Transcurridos 30 minutos desde la administración de 10, 20, 40 y 80 mg/kg de trans-resveratrol, la inhibición de la actividad de la MAO-A alcanzó el 9.1%, 13.2%, 16.1% y 25.4%, respectivamente. Mientras que la administración de 10, 20 y 40 mg/kg de trans-resveratrol no inhibió la actividad de la MAO-B, el empleo de 80 mg/kg generó inhibición. Por último, la moclobemida inhibió el 40.1% de la actividad de la MAO-A sin afectar la actividad de la MAO-B, en tanto que la fluoxetina y la imipramina no afectaron la actividad de las enzimas de manera significativa.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, el efecto antidepresivo del trans-resveratrol se vincula a los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico y la inhibición de la MAO-A. Además, el trans-resveratrol presentó un perfil de acción similar al de los antidepresivos imipramina y fluoxetina en los modelos de depresión aplicados. En cambio, las dosis de trans-resveratrol asociadas con un efecto antidepresivo no afectaron la actividad locomotora. Este hallazgo difiere del observado ante el empleo de estimulantes, que además de disminuir la inmovilidad estimulan la locomoción. El pretratamiento con PCPA anuló el efecto del trans-resveratrol sobre la duración de la inmovilidad. Por lo tanto, los autores sugieren que el trans-resveratrol tiene un efecto antidepresivo selectivo vinculado al sistema serotoninérgico. La ausencia de antagonismo de la conducta estereotipada ante la administración de trans-resveratrol permitió descartar la participación del sistema dopaminérgico en el efecto antidepresivo. En cambio, el antagonismo de la hipotermia inducida por apomorfina observado ante la administración de trans-resveratrol se consideró un indicador de la participación noradrenérgica en dicho efecto.

La información sobre la neurobiología de la depresión permite sugerir que la actividad antidepresiva es desencadenada por un aumento del nivel sináptico de monoaminas. En coincidencia, el mecanismo de acción de la mayoría de los antidepresivos involucra un aumento de dicho nivel. De acuerdo con los resultados del presente estudio, el trans-resveratrol genera un aumento dependiente de la dosis del nivel de serotonina en la corteza frontal, el hipocampo y el hipotálamo que se asemeja al observado ante la administración de imipramina o fluoxetina. Los autores sugieren que el trans-resveratrol genera un aumento de la actividad serotoninérgica cerebral.

El sistema noradrenérgico también está implicado en la fisiopatología de la depresión. Diferentes antidepresivos actúan mediante el aumento del nivel cerebral de noradrenalina. En cambio, la depleción del neurotransmisor se asocia con la reaparición de la sintomatología depresiva. Los resultados obtenidos permiten indicar que el trans-resveratrol aumenta la concentración de noradrenalina en la corteza frontal y el hipocampo. Este efecto también estaría involucrado en la actividad seudoantidepresiva del agente.

La participación del sistema dopaminérgico en la fisiopatología de la depresión fue sugerida en diferentes estudios. Dicho sistema modula la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica. La administración de 80 mg/kg de trans-resveratrol generó un aumento significativo del nivel de dopamina en la corteza frontal. No obstante, las pruebas conductuales no resultaron sensibles a los cambios mínimos en los niveles de dopamina cerebrales.

Dado que el aumento de la actividad monoaminérgica puede tener lugar mediante la inhibición de la recaptación o del metabolismo de los neurotransmisores, se evaluó el efecto del trans-resveratrol sobre la actividad cerebral de la MAO-A y de la MAO-B. La primera metaboliza principalmente a la noradrenalina y a la serotonina, en tanto que ambas enzimas están implicadas en el metabolismo de la dopamina. De acuerdo con los resultados obtenidos, el trans-resveratrol inhibe la actividad de la MAO-A de un modo dependiente de la dosis. En cambio, la actividad de la MAO-B sólo fue inhibida con dosis altas de trans-resveratrol. Estos resultados coinciden con lo informado en otros estudios, aunque los datos son heterogéneos.

La etiología de la depresión estaría vinculada a la agresión oxidativa y los fármacos con propiedades antioxidantes resultan interesantes con fines terapéuticos. El trans-resveratrol tiene un efecto antioxidante natural. También se destaca su actividad neuroprotectora y se evalúa su utilidad para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. La información actual permite indicar que atraviesa la barrera hematoencefálica luego de su administración oral. Los autores sugieren que el efecto antidepresivo resultaría de su acción sobre los sistemas monoaminérgicos, especialmente noradrenérgicos y serotoninérgicos y la actividad de la MAO a nivel cerebral. Son necesarios más estudios para esclarecer el mecanismo de acción del trans-resveratrol.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría