Describen los Efectos de los Antidepresivos sobre los Receptores de Glucocorticoides

• AUTOR : Carvalho L, Garner B, Pariante C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antidepressants, But Not Antipsychotics, Modulate GR Function in Human Whole Blood: An Insight Into Molecular Mechanisms
• CITA : European Neuropsychopharmacology 20(6):379-387, Jun 2010
• MICRO : Los antidepresivos parecen modular la función de los receptores de glucocorticoides, como probable consecuencia de su acción sobre las vías del AMPc. Estos efectos podrían estar involucrados en la acción terapéutica de estos fármacos.

Introducción

La depresión mayor suele asociarse con alteraciones en la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-suparrenal (HHS), como el incremento de la cortisolemia y el agrandamiento de la adenohipófisis y las glándulas suprarrenales. Esta disfunción en la regulación del eje HHS en sujetos depresivos se describe después de la prueba de supresión con dexametasona sola o con hormona liberadora de corticotrofina. En consecuencia, se estima que en estos pacientes existe una alteración funcional relativa de los receptores de glucocorticoides (RG).

En algunos estudios se señaló que el tratamiento antidepresivo eficaz se asocia con la resolución de estas anomalías de los mecanismos de retroalimentación negativa del eje HHS. Estos fármacos se vinculan con mayor translocación de los RG en los fibroblastos, lo que se relaciona con una regulación por disminución de los receptores. Por otra parte, los antidepresivos podrían incrementar la concentración intracelular de ciertos glucocorticoides al inhibir los mecanismos de transporte encargados de la eliminación de estas moléculas al exterior de la célula. La presencia de estos procesos y de otras vías moleculares similares permite suponer que los antidepresivos optimizan la resistencia a los glucocorticoides y el estado proinflamatorio que se verifica en los monocitos en los individuos con depresión mayor.

Con el objetivo de evaluar el efecto de estos agentes sobre los RG, se presenta una comparación entre la acción de la clomipramina, otros antidepresivos y los antipsicóticos sobre muestras de sangre completa de voluntarios sanos.

Métodos

Participaron 33 sujetos sanos (18 mujeres y 15 varones), con una media de edad de 33.3 ± 2.3 años y promedio de índice de masa corporal de 22.9 ± 0.9 kg/m². Fueron excluidos los sujetos con antecedentes de enfermedades endocrinas, psiquiátricas o del sistema inmunitario.

Se pidió a los participantes que no consumieran alimentos, té, alcohol, cafeína o tabaco durante la noche previa al estudio. En el día elegido, se obtuvo una muestra de sangre heparinizada. En la experiencia se emplearon 2 antidepresivos tricíclicos (clomipramina y amitriptilina), 2 inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina y paroxetina) y un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina).

Asimismo, se evaluaron los efectos de 2 antipsicóticos (haloperidol y risperidona).

Las muestras de sangre se procesaron en función de una técnica preestablecida y se cuantificó la función glucocorticoide mediante la inhibición con dexametasona de los niveles de interleuquina 6 (IL-6) estimulados por exposición a lipopolisacáridos. Las muestras procesadas e incubadas con cada uno de los fármacos se incorporaron a medios de cultivo celular durante 24 horas, con extracción posterior del sobrenadante para determinar las concentraciones de IL-6.

Los datos reunidos se analizaron por medio de pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05 en dos dimensiones.

Resultados

En ausencia de estimulación con lipopolisacáridos, la expresión de IL-6 fue nula o en el límite inferior de la posibilidad de detección. En presencia de estos productos bacterianos, la expresión de IL-6 se incrementó de manera acentuada. Sin embargo, la incubación con clomipramina y amitriptilina se asoció con inhibición de los niveles de IL-6, mientras que la exposición a sertralina, venlafaxina y paroxetina no se correlacionó con efectos similares (p = 0.91).

La dexametasona, en una concentración de 1 a 1 000 nM, se relacionó con la supresión de la producción de IL-6 en el contexto de la exposición a lipopolisacáridos de forma dependiente de la dosis. La concentración inhibitoria₅₀ para este glucocorticoide sintético se estimó en 4.5 nM.

Para investigar los efectos de los antidepresivos sobre la función de los RG, se evaluó su acción sobre la supresión de la IL-6 asociada con la exposición a la dexametasona. En este modelo, tanto la clomipramina como la amitriptilina se relacionaron con una reducción del efecto supresor de ese corticoide sintético. De este modo, los antidepresivos tricíclicos parecen asociarse con una disminución de la función del RG en modelos de células sanguíneas ex vivo. Tanto la sertralina como la venlafaxina se asociaron con la supresión significativa de los efectos inhibitorios de la dexametasona sobre la síntesis de IL-6 (p = 0.007 y p = 0.05, respectivamente, para una concentración de dexametasona 10 nM). La paroxetina provocó efectos similares, pero que sólo alcanzaron niveles de significación estadística en presencia de concentraciones más elevadas de dexametasona (100 nM).

En otro orden, los autores afirman que los antipsicóticos elegidos (haloperidol y risperidona) no se relacionaron con cambios en los niveles de IL-6 inducidos por la presencia de lipopolisacáridos cuando se los utilizó en ausencia de glucocorticoides (p = 0.28). Al incorporar dexametasona al modelo, los antipsicóticos no se asociaron con efectos sobre la supresión de la IL-6 inducida por este glucocorticoide sintético en concentraciones de 10 a 100 nM.

Con el objetivo de determinar la especificidad del receptor para estas acciones de los antidepresivos sobre la supresión de la IL-6 mediada por dexametasona, se midieron los efectos de la combinación de clomipramina y este glucocorticoide tanto en presencia como en ausencia de 40 µM de RU-486, un antagonista del RG. En ausencia de corticoides, este agente no se asoció con la inhibición de los niveles de IL-6 a pesar de la estimulación con lipopolisacáridos. Sin embargo, aun en presencia de RU-486, la clomipramina se vinculó con inhibición de esa citoquina (p = 0.09). La combinación de clomipramina y RU-486 se correlacionó con un efecto significativo sobre la inhibición de la IL-6 provocada por la dexametasona (p = 0.0001). En presencia de RU-486, la clomipramina no se asoció con cambios en la función del RG.

Debido a que los efectos de los antidepresivos sobre la capacidad funcional del RG se encuentran mediados por el adenosín monofosfato cíclico (AMPc), las autores se propusieron evaluar la participación de esta vía metabólica. Con ese objetivo, se estudiaron los efectos del rolipram (un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 que impide la degradación del AMPc) para investigar la acción de la clomipramina sobre los RG. Este antidepresivo y el rolipram se caracterizaron por acciones sinérgicas con mayor inhibición del RG en presencia de dexametasona.

Discusión

De acuerdo con los expertos, los antidepresivos se asocian con la inhibición del RG en modelos de laboratorio con muestras de sangre obtenidas de voluntarios sanos. Este efecto parece específico de los antidepresivos y no fue descrito para los antipsicóticos. Asimismo, el incremento de la concentración de AMPc, secundario a la acción del rolipram, se relacionó con un efecto similar al de los antidepresivos en términos de la función del RG. La combinación de ambos fármacos provocó, además, acciones sinérgicas.

Esta acción de la clomipramina sobre el RG había sido descrita con anterioridad en otros estudios. La incubación in vitro con antidepresivos a corto plazo de células sanguíneas de voluntarios sanos provocó la traslocación de los RG, con regulación por disminución de la expresión de estos receptores, que puede medirse mediante la cuantificación de una menor función de los RG. En experiencias con animales se ha señalado que esta modificación es transitoria y puede desencadenar una regulación por aumento con el tratamiento crónico. Se estima que el efecto neto de los antidepresivos sobre la función del RG en modelosin vitro parece mediada por el equilibrio entre la concentración intracelular de corticoides, por un lado, y los cambios en la expresión del RG, por el otro.

Los investigadores agregan que parte de los efectos terapéuticos de los antidepresivos podría atribuirse a las alteraciones de las plataformas lipídicas del citoesqueleto. Este proceso incrementa el tono de AMPc, que impresiona ser el potencial mecanismo molecular por el que los antidepresivos disminuyen la función de los RG.

Por otra parte, estos fármacos se vinculan con el descenso de la inflamación y con la normalización de los componentes de la respuesta inmune innata, que se encuentran alterados en los pacientes con depresión. En este contexto, se ha descrito que los antidepresivos disminuyen la síntesis y la liberación de la IL-1B (una citoquina proinflamatoria), con reducción de la expresión de la proteína cFOS inducida por lipopolisacáridos. Sobre la base de la capacidad de los antidepresivos para modular tanto la inflamación como la función del RG, se estima que los efectos de estos fármacos sobre la respuesta inflamatoria podrían vincularse con su acción sobre los RG. Sin embargo, en contradicción con otros estudios previos, los resultados de este ensayo no avalan esta hipótesis, dado que la incorporación del RU-486, un antagonista de los RG, no provocó inhibición de los niveles de IL-6 mediados por lipopolisacáridos en ausencia de dexametasona.

Conclusiones

Los antidepresivos parecen modular la función de los RG, como probable consecuencia de su acción sobre las vías del AMPc. Los autores concluyen que los efectos sobre los RG podrían estar involucrados en la acción terapéutica de estos fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría