Utilidad Potencial de la Farmacogenética para Predecir la Respuesta a los Tratamientos Antidepresivos

• AUTOR : Zobel A, Maier W
• TITULO ORIGINAL : Pharmacogenetics of Antidepressive Treatment
• CITA : European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 260(5):407-417, Ago 2010
• MICRO : La farmacogenómica representa una herramienta potencialmente útil para predecir la respuesta individual a un antidepresivo. Puede suponerse que dicha respuesta está determinada genéticamente, aunque los estudios al respecto son escasos.

Introducción

Si bien existen numerosos antidepresivos eficaces, no todos los pacientes responden de igual modo ante el empleo de un mismo agente. De hecho, sólo el 50% de los pacientes alcanzan la respuesta durante el primer tratamiento y un tercio logra la remisión en un lapso de 12 semanas. En los dos tercios restantes, es necesario administrar hasta 4 esquemas diferentes de tratamientos antidepresivos para lograr la remisión completa del cuadro. Desafortunadamente, no existen indicadores clínicos válidos a tener en cuenta para elegir un determinado antidepresivo. Esto resulta en la elección de las drogas por el método de prueba y error y supone un sufrimiento para los pacientes, así como la afectación de su calidad de vida y su desempeño. Además, aumenta el costo del tratamiento y el riesgo de suicidio. En este contexto, la farmacogenómica representa una herramienta potencialmente útil para predecir la respuesta individual a una determinada droga.

Puede suponerse que la respuesta antidepresiva está determinada genéticamente, aunque los estudios al respecto son escasos. No obstante, se halló que la respuesta antidepresiva en integrantes de una misma familia era similar y que dicha similitud es superior frente a lo esperado por azar. En segundo lugar, la disponibilidad de los antidepresivos está determinada por la actividad de numerosas enzimas y dicha actividad guarda relación con el genotipo de cada individuo. Lo mismo se aplica a los blancos sobre los que actúan los antidepresivos. Finalmente, los factores genéticos influyen sobre la aparición de trastornos depresivos.

Los aspectos principales del fenotipo farmacogenético se relacionan con el nivel plasmático de las drogas y su acción sobre blancos que determinan los efectos terapéuticos y adversos. Los niveles plasmáticos de las drogas se encuentran influenciados por las mutaciones de las isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP450). Las variantes del gen del transportador ABCB1 también influyen sobre la acción de los fármacos ya que dicho gen codifica una proteína transportadora ubicada en la barrera hematoencefálica. Desafortunadamente, los fenotipos farmacodinámicos no pueden definirse con tanta claridad como los fenotipos farmacocinéticos. En la actualidad, el efecto terapéutico se valora mediante herramientas heterogéneas como las escalas de evaluación, los parámetros categóricos o dimensionales y los objetivos predefinidos o la repetición de las evaluaciones. La selección de los genes a evaluar se relaciona con el supuesto modo de acción de las drogas. Los genes candidatos codifican transportadores, receptores, enzimas y segundos mensajeros. En general no se tiene en cuenta la interacción entre los genes, y existe un sesgo de publicación de resultados positivos que afecta la validez de la información.

Un aspecto importante vinculado con la farmacogenética de los antidepresivos es el papel de la especificidad del fármaco investigado. Algunos autores consideran que existen marcadores genéticos específicos vinculados con el mecanismo de acción de las drogas. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tendrían marcadores genéticos específicos y diferentes a los de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN). En cambio, otros autores consideran que los marcadores genéticos se relacionan con la vía final común de acción de las drogas y son comunes a todos los agentes. Son necesarios estudios para evaluar ambos puntos de vista.

Finalmente, existen aspectos metodológicos a considerar a la hora de analizar los resultados de los estudios farmacogenómicos. En primer lugar, las estrategias estadísticas aplicadas en los ensayos dependen de la magnitud de efecto del gen a evaluar. Esto influirá sobre la cantidad de participantes, que generalmente es muy limitada. La replicación de los resultados positivos es fundamental para definir su veracidad. No obstante, no siempre es posible llevarla a cabo. Una estrategia para compensar esta limitación es la realización de un metanálisis. Por último, se destaca la heterogeneidad del diseño de los trabajos y la imposibilidad de evaluar aspectos farmacogenéticos en forma adecuada.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de evaluar el efecto de las variantes genéticas sobre variables farmacodinámicas como la respuesta, la remisión y la aparición de efectos adversos asociados con el empleo de antidepresivos.

Genes específicos

Gen del transportador de serotonina
El transportador de serotonina (5HTT) es un blanco de acción de numerosas drogas antidepresivas. Es codificado por el gen SLC6A4, del cual existen diversos polimorfismos. El más conocido es el polimorfismo de longitud (LPR) ubicado en la región promotora 5HTTLPR. La deleción o inserción de 44 pares de bases de dicho gen resulta en las variantes alélicas corta (S) y larga (L) que conforman los genotipos LL, SL y SS cuya frecuencia varía según la población estudiada. Por ejemplo, la variante S es más frecuente en individuos asiáticos. Según lo informado, la variante L se asocia con un aumento de la transcripción del gen y de la capacidad de transporte de serotonina. Esto resultó en la suposición de un efecto terapéutico superior en individuos portadores de dicha variante que generó la realización de numerosos estudios cuyos resultados fueron heterogéneos.

De acuerdo con los resultados de un metanálisis reciente, los portadores del alelo L presentan índices de respuesta y remisión significativamente superiores. Además, los individuos homocigotos para dicho alelo presentaron resultados aún más favorables. Los hallazgo de un estudio más reciente realizado en 1 816 individuos tratados con citalopram no coincidieron completamente con lo informado en el metanálisis ya que la ventaja asociada con la presencia del alelo L fue limitada. Además, el papel predictivo del polimorfismo 5HTTLPR no sería válido en todos los casos de depresión. Por otra parte, los resultados varían según el tipo de antidepresivo, los síntomas que presentan los pacientes y los antecedentes de tratamiento.

Algunos autores informaron que los portadores del alelo L presentan una disminución del índice de efectos adversos de los ISRS. Esto no sería válido al considerar otros antidepresivos como la mirtazapina. Es difícil comprender la heterogeneidad de los resultados en los diferentes grupos étnicos y su significado fisiopatológico. Finalmente, no es posible obtener resultados concluyentes sobre el efecto negativo de la variante S del 5HTTLPR.

Existen tres polimorfismos adicionales en desequilibrio de ligamiento con el 5HTTLPR que se relacionan con la expresión del gen 5HTT. El papel del polimorfismo rs25531 sobre la respuesta al tratamiento aún no pudo definirse. No obstante, su asociación con la variante S del 5HTTLPR se vinculó con la aparición de efectos adversos. Tampoco es posible obtener conclusiones sobre el polimorfismo STin2. El tercer polimorfismo se denominó rs2020933. Según los resultados de un estudio, dicho polimorfismo incluye un alelo que predice una respuesta favorable al tratamiento antidepresivo. Dicho efecto sería independiente del efecto del polimorfismo 5HTTLPR. También se comrpobó que el polimorfismo rs2020933 contribuye con la expresión del 5HTT.

Gen del receptor 5HT2A

El bloqueo del receptor 5HT2A se relaciona con el efecto de los antidepresivos. Según los resultados de un estudio, la variante rs7997012 se asocia con la respuesta al citalopram. Dicho hallazgo no tuvo lugar en individuos de raza negra. En otro ensayo se informó una asociación entre el marcador rs9316233 y la respuesta al tratamiento en individuos europeos. Otros polimorfismos ubicados en la región promotora del gen 5HT2A afectarían la expresión del receptor. No obstante, no se verificó su relación con el resultado del tratamiento. Finalmente, las variantes 1438 G/G o 102 C/C se vincularon con un riesgo significativo de efectos adversos.

Gen del receptor 5HT1A

El autorreceptor 5HT1A es un componente importante de la respuesta antidepresiva. Concretamente, el bloqueo de este receptor acelera la respuesta terapéutica. El gen que lo codifica presenta una variación de la secuencia 1019 C/G en la región promotora. Mientras que la variante C tiene un sitio de unión para proteínas represoras de la expresión del gen, la variante G anula dicha represión y aumenta la densidad del receptor. Podría suponerse entonces que los individuos homocigotos para el genotipo C/C responden mejor a los antidepresivos. No obstante, la información al respecto es heterogénea.

Genes que modulan los niveles neuronales de serotonina

La enzima triptofano hidroxilasa (TPH) tiene dos isoformas (TPH1 y TPH2) y se encuentra involucrada en la síntesis de serotonina. Según los resultados de algunos estudios sobre el polimorfismo 218A/C del gen TPH1, el genotipo C/C predice una respuesta antidepresiva favorable. Sin embargo, los hallazgos de otros trabajos no coincidieron con dicha hipótesis; en cuanto al gen TPH2, los estudios disponibles son escasos y sus resultados heterogéneos.

El factor de crecimiento derivado de cerebro (BDNF) está involucrado en el mecanismo de acción de los antidepresivos. El gen que lo codifica presenta el polimorfismo 66 val/met. El alelo met aumenta la afinidad del BDNF y disminuye la captación de serotonina, lo cual resulta en un aumento del nivel extracelular del neurotransmisor. Dado que los antidepresivos aumentan la secreción de BDNF, el alelo met tiene una acción antidepresiva. También se informó que dicho alelo predice la respuesta antidepresiva, aunque la información al respecto es heterogénea.

Genes relacionados con el transportador de noradrenalina

El transportador de noradrenalina es codificado por el gen SLC6A2 y conforma el blanco de acción de diferentes antidepresivos. Existen estudios sobre la relación entre diferentes marcadores del gen y la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, se informó una asociación entre los marcadores rs185067 y rs5569 y la respuesta a la nortriptilina. No obstante, se cuenta con muy pocos datos disponibles por lo que no es posible obtener conclusiones definitivas.

Enzimas involucradas en el metabolismo de la dopamina

La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es la enzima que degrada la dopamina. El gen que la codifica tiene un polimorfismo en el sitio 473G/A -muy estudiado- que resulta en la sustitución val/met 158. La presencia del alelo val triplica o cuadruplica la actividad enzimática. Según lo informado, los individuos homocigotos met/met responden de forma inadecuada a los ISRS o a la mirtazapina. También se informó que la variante val/val tiene un efecto negativo sobre la respuesta antidepresiva. No obstante, también se comprobó que los individuos asiáticos con la variante met/met responden más rápido al tratamiento. La información disponible no resulta adecuada para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Genes relacionados con los glucocorticoides

El mecanismo de acción de los antidepresivos se relacionaría con la actividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). El receptor de glucocorticoides (GR) se encuentra integrado en un complejo junto con la proteína de shock térmico FKBP5. El gen que codifica dicha proteína presenta numerosos polimorfismos, algunos de los cuales serían de utilidad para predecir la respuesta antidepresiva. El gen que codifica al receptor del factor liberador de corticotrofina también tendría variantes que predicen la respuesta a los antidepresivos. Otro hallazgo de interés es la asociación entre la disminución de la expresión de los GR y la respuesta favorable a los antidepresivos. Sin embargo, los resultados al respecto son heterogéneos.

Receptores glutamatérgicos

De acuerdo con los resultados de un estudio, el gen que codifica al receptor glutamatérgico se encuentra implicado en la acción de los antidepresivos. No obstante, es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Conclusión

Los resultados permiten indicar que existen variantes genéticas que pueden predecir la respuesta y remisión asociadas con el tratamiento antidepresivo. Dichas variantes son 5HTTLPR, TPH1 218C/C y BDNF 66 val/met. No obstante, la magnitud de efecto de cada una fue moderada. El índice elevado de efectos adversos se relacionaría con las variantes 5HTTLPR y 5HT2A. Sin embargo, la heterogeneidad de los estudios impide la obtención de conclusiones definitivas. La falta de estandarización metodológica y de estudios diseñados en forma específica, entre otras limitaciones, impidieron la obtención de conclusiones definitivas sobre las bases genéticas vinculadas con la farmacodinamia de los antidepresivos. Es necesario contar con información adicional al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría