Las Variables Asociadas con la Evaluación de la Respuesta al Tratamiento con Antidepresivos

• AUTOR : Khan A, Bhat A, Brown W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Why Has the Antidepressant-Placebo Difference in Antidepressant Clinical Trials Diminished Over the Past Three Decades?
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(4):217-226, 2010
• MICRO : Las diferencias entre la respuesta a los tratamientos con antidepresivos y la respuestas al placebo han disminuido en forma notable en los últimos treinta años. Esto se asoció fundamentalmente con las características del diseño de los estudios clínicos.

Introducción

Los autores de este artículo proponen la hipótesis de que la disminución en la diferencia entre la respuesta al placebo y la respuesta a los antidepresivos (AD) que se observa al revisar los ensayos clínicos de los últimos 30 años estaría relacionada con ciertas características del diseño de los estudios, como la gravedad de los síntomas depresivos al inicio, la duración de los estudios y las pautas posológicas (fijas o flexibles). En algunas investigaciones previas los autores hallaron que la diferencia en la respuesta a los AD frente al placebo era mayor cuando los síntomas depresivos eran más graves y las pautas posológicas eran más flexibles. Por otro lado, la duración del estudio, el número de pacientes en cada grupo de tratamiento y la media de edad de los participantes no se asoció con una mayor diferencia en la respuesta terapéutica.

Entre otros argumentos para explicar la menor diferencia que se observa en los estudios más recientes se han citado las diferencias entre los distintos AD, que podrían influir sobre los resultados de los estudios. Además, la herramienta para la valoración de la mejoría clínica más utilizada, la Hamilton Depression Scale (HAM-D), no se aplica de manera uniforme, dado que existen numerosas versiones según la cantidad de ítems que evalúan. Esto podría afectar el rango de síntomas depresivos que se consideran, así como la magnitud de la respuesta a la terapéutica con AD frente al placebo, señalan los expertos.

Para poner a prueba su hipótesis, los autores decidieron analizar la información disponible tomando como variable dependiente la última observación registrada (LOCF; last observation carried forward) toda vez que dicho dato estuviera disponible, y justifican tal decisión en razones metodológicas y regulatorias.

Métodos

Los datos se obtuvieron de estudios clínicos aleatorizados y controlados publicados entre 1981 y 2008 en los que se comparó la respuesta a los AD y la respuesta al placebo en adultos con trastorno depresivo mayor unipolar. No se incluyeron aquellos estudios que no hubieran utilizado la HAM-D como criterio de valoración de eficacia. En total se consideraron para el análisis 130 estudios que sumaron 35 122 pacientes con depresión (23 157 tratados con AD y 11 965 con placebo). Los cambios en los puntajes de la HAM-D en los grupos de AD y placebo se evaluaron en un análisis de regresión jerárquica múltiple.

Resultados

En el análisis de regresión jerárquica múltiple para los pacientes asignados a tomar AD se identificaron tres variables independientes relacionadas con la media de cambio en el puntaje total de la HAM-D: el puntaje basal en la escala, la versión utilizada y la duración del estudio.

La asociación más significativa se encontró con la media del puntaje total de la HAM-D al inicio del protocolo; en menor medida estuvo asociada la versión de la HAM-D que se aplicó. En otras palabras, cuanto mayor fue el puntaje total en la HAM-D al inicio del estudio, más pronunciada fue la reducción de los síntomas depresivos en los pacientes tratados con AD. De forma similar, las versiones de la escala que evalúan mayor diversidad de síntomas depresivos parecen relacionarse con una mayor reducción de la sintomatología depresiva en los pacientes que reciben droga activa. El año de publicación y las pautas posológicas no se asociaron significativamente con cambios en el puntaje total promedio en la HAM-D.

En los individuos tratados con placebo se encontraron tres variables independientes relacionadas significativamente con los cambios en la media del puntaje de la HAM-D. Como en el caso de los sujetos tratados con AD, cuanto mayor fue el puntaje total en la HAM-D al inicio del estudio, más pronunciada fue la reducción de los síntomas depresivos en el grupo que recibió placebo. Además, se encontró que a mayor duración del estudio, mayor fue el cambio en el puntaje de la escala. Asimismo, el año de publicación se asoció con cambios significativos en el puntaje obtenido (en las publicaciones más recientes mayores cambios en la media del puntaje total de la HAM-D).

Se examinaron de forma individual cada uno de los factores asociados a los cambios en el puntaje de la HAM-D. En primer lugar, se evaluó si un puntaje determinado en la HAM-D basal podría relacionarse con una mayor probabilidad de obtener mayor diferencia en el puntaje total entre los sujetos tratados con AD frente al grupo que recibía placebo. Para ello, se dividió la muestra de los estudios seleccionados en dos grupos según el puntaje medio basal en la HAM-D: por encima o por debajo de 24.3. No se encontraron diferencias significativas entre el grupo con puntaje en la HAM-D mayor o igual a 24.3 y el grupo con puntaje menor de 24.3. Luego se evaluó si existió una diferencia entre el grupo de estudios cuya diferencia en la respuesta a AD contra placebo fue menor de 3 (considerados los menos exitosos) y los que obtuvieron una diferencia de respuesta mayor de 3 (considerados más exitosos). Mediante el análisis correlacional bivariado los autores detectaron que los estudios que obtuvieron una diferencia mayor de 3 se relacionaron con el puntaje basal en la HAM-D. Los puntajes basales en la HAM-D se correlacionaron con el éxito de los estudios; esto se verificó con todas las variantes de la escala HAM-D que se utilizaron. Mientras los ensayos que demostraron una mayor diferencia entre los grupos eran aquellos en que el puntaje basal de la HAM-D era mayor, la variante de la escala utilizada no cambió esa diferencia.

Seguidamente, se intentó evaluar el efecto de la aplicación de distintas versiones de la HAM-D sobre los cambios en el puntaje obtenido y sobre las diferencias observadas con el tratamiento con AD frente al tratamiento con placebo. Se analizaron sólo los estudios que utilizaron la HAM-D 17 y la HAM-D 21, por ser estas las más frecuentemente usadas. Se comparó el puntaje basal, el cambio del puntaje en el grupo tratado con AD y en el grupo placebo, y la diferencia en los puntajes de la HAM-D entre el grupo que recibió AD y el grupo asignado a placebo. En los estudios que utilizaron la HAM-D 17 como medida de eficacia se halló que la diferencia entre el grupo tratado frente al grupo placebo disminuyó de 5 puntos en el año 1985 a 1.8 en el año 2008 en forma significativa. En los estudios que usaron la HAM-D 21, la diferencia se mantuvo en valores similares entre 1982 y 2005 (5 puntos y 4.8 puntos, respectivamente).

Además, los puntajes basales de la escala fueron significativamente mayores en los estudios que utilizaron las HAM-D 21 comparados con los que usaron la HAM-D 17. De forma similar, la media de cambio en los puntajes de la HAM-D en el grupo de pacientes tratados con AD y las diferencias entre en los tratados con la droga activa frente a los que recibieron placebo fueron mayores en los estudios que utilizaron la HAM-D 21. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en términos de cambio en el puntaje de la HAM-D en los grupos que recibieron placebo al comparar los estudios que usaron la HAM-D 17 y los que utilizaron la HAM-D 21.

Por último, se dividió la muestra en dos grupos según la duración de los estudios clínicos para evaluar la asociación entre la mayor duración del ensayo y la reducción de los síntomas depresivos. Los autores observaron que en los estudios de mayor duración (más de 6 semanas), las diferencias entre los grupos tratados con AD en comparación con los grupos que recibían placebo fueron menores que entre los estudios de menor duración (menos de 6 semanas).

Discusión

Mediante el análisis realizado se comprobó que las diferencias en la respuesta clínica entre los grupos tratados con AD frente a los que recibieron placebo han disminuido de forma alarmante en las últimas tres décadas. La diferencia promedio evaluada en la escala HAM-D era de aproximadamente 6 puntos en 1982, mientras que esta pasó a ser de alrededor de 3 puntos en 2008. Los autores aclaran que no pudieron incluir todos los estudios de tratamientos con AD que se efectuaron en el período considerado debido a que un número significativo no fueron publicados o bien no se encontraban disponibles en las bases de datos de dominio público. Consideran esto una limitación del presente estudio.

Los autores afirman que la gravedad de la depresión en los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos más recientes es menor y puntualizan que esto podría deberse a que últimamente tienden a evaluarse una menor cantidad de síntomas depresivos dada la disponibilidad de diferentes versiones de la HAM-D. Las escalas que consideran un mayor número de ítems permitirían tener en cuenta, además de los síntomas centrales, otros síntomas que se expresan de forma variable en cada paciente, señalan los expertos. Además, la consideración de mayor variedad de síntomas podría permitir una mayor variabilidad estadística.

En este contexto, los especialistas destacan que los resultados obtenidos en los estudios clínicos sobre tratamientos con AD pueden variar por cuestiones metodológicas y no por características propias de los fármacos. Además advierten que la reducción de los síntomas producida por el placebo tiende a incrementarse cuanto más largo es el estudio, y esto podría subestimar las diferencias en la respuesta a los AD frente al placebo. Aclaran que los resultados obtenidos no pueden ser tomados como definitivos, sino que abren las puertas para realizar algunos cuestionamientos; en primer lugar, porque no se usaron datos extraídos de estudios no publicados; en segundo lugar, debido a que no se evaluó el papel desempeñado por los investigadores que administran las escalas, y por último, porque sólo se analizaron los ensayos clínicos que utilizaron la HAM-D como criterio de valoración de eficacia.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio sugieren que las diferencias en la respuesta al tratamiento con AD y la respuesta al placebo han disminuido considerablemente en los últimos 30 años. Los autores comentan que esto se asocia con las características del diseño de los estudios, lo que involucra el puntaje medio en la HAM-D al inicio del protocolo, la utilización de distintas versiones de la escala mencionada y la duración total de los ensayos.

Consideran que los resultados obtenidos reflejan limitaciones metodológicas en los estudios con AD, que deben ser mejoradas.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría