Resultados de la Combinación de Tramadol y Paracetamol en el Tratamiento del Dolor Moderado a Grave

• AUTOR : Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Tramadol/Paracetamol Fixed-Dose Combination: A Review of Its Use in the Management of Moderate to Severe Pain
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(10):711-738, 2010
• MICRO : La combinación de tramadol y paracetamol en dosis fijas es una alternativa atractiva para el tratamiento del dolor moderado a grave, que presenta ventajas como menor incidencia de eventos adversos y mayor comodidad posológica.

Introducción

El dolor es una de las principales causas de morbilidad; según la Association of the Study of Pain es una «experiencia sensitiva desagradable asociada con posible daño tisular o que se describe en términos de dicho daño». El dolor crónico afectaría al 19% al 50% de la población, y esa cifra probablemente aumente en el grupo de adultos mayores dada la mayor frecuencia de comorbilidades como diabetes o artrosis, lo que implica la necesidad de fármacos con pocos efectos adversos y escasas interacciones farmacológicas.

Los autores de este artículo revisaron las propiedades farmacológicas, eficacia clínica y tolerabilidad de la combinación de un opiáceo atípico como el tramadol con paracetamol (T/P), en dosis de 37.5 y 325 mg, respectivamente.

Propiedades farmacodinámicas

El tramadol es un opiáceo analgésico atípico de acción central, agonista no selectivo de los receptores mu y, en menor medida, de los receptores kappa. Se considera un opiáceo débil, ya que su afinidad por esos receptores es 10 y 6 000 veces menor que la de la codeína y la morfina, respectivamente. El tramadol también inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, por lo que actúa tanto sobre la transmisión como la percepción del dolor.

El tramadol es un compuesto racémico con dos enantiómeros que actúan sinérgicamente para la analgesia, y su metabolito, O-desmetil (M1), cuya afinidad por los receptores mu es 200 veces mayor que la del compuesto intacto. En los portadores de variantes genéticas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2D6, la respuesta al tramadol puede acentuarse y provocar depresión respiratoria. El fármaco no presenta efectos hemodinámicos significativos y tiene menor tendencia a producir estreñimiento.

Paracetamol

El paracetamol es un derivado de la anilina, con propiedades analgésicas y antipiréticas, pero no antiinflamatorias. Se postula que su acción se produce a nivel central mediante mecanismos como inhibición de la síntesis de prostaglandinas, activación supraespinal de las vías serotoninérgicas descendentes, inhibición de la vía del óxido nítrico e interacción de sus metabolitos con el sistema canabinnoide endógeno. Su tolerancia a nivel gastrointestinal es mejor que la de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y no inhibe la agregación plaquetaria.

Tramadol/Paracetamol (T/P)

La combinación de dos agentes como tramadol y paracetamol, con mecanismos de acción complementarios y múltiples blancos terapéuticos, podría resultar más efectiva en el tratamiento de diversos tipos de dolor, lo que se ha demostrado en varios estudios in vivo y en voluntarios sanos.

Una sola dosis de T/P (37.5 mg/325 mg) afectó menos el grado de conciencia que una de codeína/paracetamol (30 mg/500 mg), la cual se asoció con reacciones visuales más lentas y con más somnolencia.

La asociación de T/P y agonistas-antagonistas opiáceos (por ejemplo, buprenorfina) puede promover un síndrome de abstinencia; con fármacos serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores de la monoaminooxidasa) aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, que si bien menor, también se ha relacionado con inhibidores de la recaptación de serotonina y triptófano. Su uso conjunto con otros opiáceos, benzodiazepinas o barbitúricos aumenta el riesgo de depresión respiratoria.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Luego de una dosis de T/P, ambos componentes se absorben rápidamente y ampliamente a nivel del intestino delgado, aunque el tramadol lo hace más lentamente; no se afecta por la administración concomitante de alimentos. La biodisponibilidad oral promedio de 100 mg de tramadol es de alrededor del 75% luego de una dosis, y del 90% luego de varias.

El volumen de distribución aparente del tramadol es aproximadamente de 204 l/kg, y su unión a proteínas plasmáticas de alrededor del 20%. En el caso del paracetamol, estas cifras serían 0.9 l/kg y 20%, respectivamente.

Metabolismo y eliminación

El tramadol se metaboliza a nivel hepático por la vía de O-desmetilación y N-desmetilación y conjugación con glucurónidos y sulfatos. En este proceso intervienen el CYP2D6, CYP3A4 y CYP2B6. La eliminación es principalmente renal, con aproximadamente 30% como droga intacta. Existen polimorfismos genéticos del CYP2D6 que determinan la presencia de metabolizadores lentos, que obtienen menos efecto analgésico y niveles de M1 3 a 33 veces menores que los metabolizadotes rápidos (comprenden el 10% al 5% de la población de raza blanca). El paracetamol también se metaboliza en el hígado mediante glucuronización y sulfonación; menos del 4% lo hace por las isoenzimas CYP a un intermediario activo, la N-acetilbenzoquinoneimina, que se detoxifica por glutatión y se elimina por orina conjugada con cisteína y ácido mercaptúrico. La eliminación del paracetamol es renal y dependiente de la dosis, con menos del 9% como droga intacta.

Poblaciones especiales e interacciones farmacológicas

Se desaconseja el uso de T/P en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina [DCr] < 10 ml/min); en aquellos con deterioro moderado (DCr entre 10 y 60 ml/min) debe prolongarse el intervalo entre dosis. Lo mismo es válido para los casos de insuficiencia hepática. El intervalo entre dosis en los individuos > 75 años no debe ser inferior a 6 horas.

Se desaconseja el uso de T/P con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, eritromicina) o inductores de otras enzimas (carbamazepina), por los efectos sobre el metabolismo.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la combinación fija de T/P se estudió en pacientes adultos con dolor moderado a grave luego de cirugías odontológicas, abdominales, ortopédicas y de mano, así como en casos de dolor musculoesquelético, neuropatía diabética periférica o migrañas.

En los estudios analizados se excluyeron a los pacientes que habían recibido previamente tramadol, T/P o hidrocodona/paracetamol (H/P) y, en general, tampoco se permitió el uso concomitante de otros analgésicos.

Dolor posquirúrgico

Cirugía odontológica. En tres estudios aleatorizados, a doble ciego se comparó la eficacia de T/P (37.5 mg/325 mg) frente a placebo u otro tratamiento, en pacientes con dolor moderado a grave dentro de las 5 horas de extracción de al menos dos terceros molares impactados y hueso asociado, o más de dos terceros molares en los que al menos uno hubiera requerido la extracción de hueso asociado. Se evaluaron el promedio del alivio completo del dolor (TOTPAR por sus siglas en inglés), la sumatoria de las diferencias en la intensidad del dolor (SPID) y la suma de TOTPAR y SPID (SPRID).

En comparaciones efectuadas con placebo, dos comprimidos de T/P o uno de H/P (10 mg/650 mg) fueron más efectivos que el placebo en la reducción de los puntajes de TOTPAR, SPID y SPRID. Hubo más alivio con dos comprimidos de T/P que con uno en todos los intervalos de tiempo evaluados, pero con uno, el alivio fue mayor en términos de TOTPAR y SPRID entre las 0 y 4 horas de administrado. Hubo menos pacientes con T/P que requirieron medicación de rescate y más que calificaron la combinación fija de T/P como «excelente», «muy buena» y «buena».

En comparaciones realizadas con tratamiento activo en cuanto a los efectos de dos comprimidos de T/P, uno de H/P y la combinación de codeína, paracetamol e ibuprofeno (C/P/I, 10 mg/250 mg/200 mg), no se observaron diferencias significativas en la eficacia analgésica y el tiempo de inicio de acción; dos comprimidos de T/P resultaron más efectivos que dos de tramadol.

Al comparar T/P (dos comprimidos) con H/P (un comprimido), la efectividad fue similar. En el caso de la comparación entre T/P (2 comprimidos) y C/I/P (2 comprimidos), estos últimos provocaron más beneficios en términos de los puntajes de TOTPAR y SPID entre las 4 y 6 horas, tal vez por el efecto antiinflamatorio del ibuprofeno. Hubo más pacientes con C/I/P que calificaron esa combinación como «buena» o «mejor». Por último, T/P (2 comprimidos) fue mejor que el tramadol (2 comprimidos) en cuanto a la eficacia analgésica.

Cirugía ortopédica o abdominal. Se analizaron dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y tratamiento activo, que incluyeron pacientes sometidos a artroscopias de rodilla u hombro o a reparación de una hernia inguinal o ventral.

La efectividad analgésica de T/P y codeína y paracetamol (C/P) resultó similar, y ambas fueron mejores que el placebo.

Las incidencias de fracaso y abandono del tratamiento fueron mayores con T/P que con placebo, diferencia que no se detectó en la comparación con C/P.

Hubo más pacientes tratados con T/P que calificaron el tratamiento como «muy bueno» o «bueno»; en el caso de C/P y placebo, no se registraron diferencias. Los médicos privilegiaron T/P y C/P por encima del placebo.

Cirugía de mano. Un estudio aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico comparó T/P con tramadol (50 mg) en pacientes en el período posoperatorio de mano, y se vio que en general ambos tratamientos resultaron efectivos; hubo altos niveles de satisfacción en ambos grupos.

Metanálisis. En dos metanálisis se evaluó la eficacia de T/P frente a la de tramadol, paracetamol e ibuprofeno, en el contexto del dolor luego de una cirugía odontológica. La eficacia analgésica fue mayor con T/P que con tramadol, pero similar a la del ibuprofeno; el número necesario para tratar (NNT) fue menor con T/P que con paracetamol y tramadol, pero similar al del ibuprofeno.

Dolor musculoesquelético

Tratamientos de corto plazo. Dos estudios analizaron la eficacia de T/P en pacientes con dolor moderado a grave secundario a esguince de tobillo o lumbalgia subaguda. En los casos de esguince se comparo T/P con H/P (7.5 mg/650 mg) o placebo. En los pacientes con lumbalgia, con tramadol.

En el caso de esguince de tobillo, tanto T/P como H/P demostraron eficacia analgésica similar en términos de TOTPAR, SPID y SPRID, aunque en las primeras 4 horas fue mayor con T/P.

En los pacientes con lumbalgia subaguda, la eficacia analgésica obtenida fue similar con T/P y tramadol, así como la percepción de los pacientes y médicos.

Tratamientos de largo plazo. La eficacia de T/P en el tratamiento de largo plazo de fibromialgia y lumbalgia crónica moderada a grave se evaluó en tres estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo. También se menciona otro referido a pacientes con lumbalgia crónica, artrosis, o ambos.

En los casos de lumbalgia crónica, con artrosis o sin ella, estudios controlados con placebo y de tres meses de duración demostraron que T/P era efectiva en los casos de lumbalgia crónica moderada a grave. También se vieron mejoras en los parámetros relacionados con la calidad de vida. Otro estudio de un mes de duración, comparó T/P con la combinación de C/P sin que se detectaran diferencias entre ambos; este tuvo un período de extensión (abierto) con T/P, de 23 meses. Todos los pacientes evaluados mostraron mejoras en los puntajes de TOTPAR, SPID y SPRID, y alivio del dolor dentro de los 30 minutos de la primera dosis, que mejoró a las dos horas y se mantuvo durante otras seis. Los resultados a los 22 días y luego del período de extensión fueron similares, con buena percepción de la terapia por pacientes y médicos. Las dosis usadas en promedio fueron menores que las máximas recomendadas.

En cuanto a la fibromialgia, un tratamiento de 3 meses con T/P resultó más efectivo que el placebo en el alivio del dolor relacionado con esta afección. Se indicó una toma máxima de 8 comprimidos diarios. A los 3 meses, la frecuencia de abandono del tratamiento por falta de respuesta u otros motivos fue significativamente menor con T/P que con placebo, y se señalaron puntajes más bajos en las escalas de dolor, menos sitios dolorosos a la palpación y mejoría en los parámetros de calidad de vida.

Tratamiento aditivo. Tres estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, evaluaron la eficacia de T/P en pacientes con dolor moderado a grave secundario a artritis reumatoidea (AR) y artrosis crónica o reagudizada de cadera o rodilla, tratados previamente con AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), medicaciones modificadoras de la enfermedad, o su combinación, durante > 30 días. En la artrosis reagudizada se demostró la efectividad significativa del agregado de T/P durante 3 meses en el alivio del dolor y la mejora de la calidad de vida, incluso en personas > 65 años con artrosis reagudizada.

En los casos de AR o artrosis, hubo mejoras significativas con el agregado de T/P y buena percepción del agente por pacientes y médicos.

Neuropatía diabética periférica dolorosa

La eficacia de T/P en la neuropatía diabética periférica (NDP) se evaluó en dos estudios aleatorizados abiertos, comparada con placebo u otro tratamiento. Se asignó a los pacientes a recibir T/P o placebo y T/P o gabapentina; T/P fue más efectiva que el placebo en el alivio del dolor, y similar a la gabapentina. También se observaron mejoras en la calidad de vida.

Migraña

La eficacia de T/P en el tratamiento de las migrañas moderadas a graves se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, en el que se demostró una reducción tanto de la intensidad de los episodios, como de la fotofobia y fonofobia asociadas, en mayor medida que con el placebo. Sin embargo, la incidencia de náuseas asociadas con las migrañas no difirió.

Práctica general

El estudio ELZA (Efficacy and safety of ZAldiar) fue un extenso trabajo de observación, multicéntrico, prospectivo, abierto y no comparativo. Sus participantes tenían dolor moderado a grave, generalmente de origen musculoesquelético (artrosis, lumbalgia y radiculopatía). Se obtuvo alivio significativo del dolor, incluso en los sujetos > 75 años; el 63.6% de los participantes calificaron ese alivio como importante, y el 13.8%, como completo (en aquellos > 75 años, el porcentaje combinado fue del 66%).

Tolerabilidad

La tolerabilidad tanto de dosis únicas como múltiples de T/P, fue buena en los casos de dolor moderado a grave con hasta 2 años de tratamiento. No se informaron eventos adversos (EA) serios o defunciones relacionadas con los fármacos, salvo un caso de dolor torácico con náuseas y vómitos que se resolvió con la interrupción del tratamiento, y un episodio convulsivo. Los abandonos de tratamiento por EA se observaron en < 1% de quienes recibieron una dosis única y en el 5.2% al 28.1% de los que lo tomaron durante < 2 años.

En > 10% de los pacientes se informaron náuseas, mareos y somnolencia en relación con T/P. Otros EA en los sujetos tratados por hasta 3 meses fueron vómitos, constipación, cefaleas y sequedad de boca (11.9%).

En los tratamientos de largo plazo (2 años), fueron más frecuentes náuseas, mareos, somnolencia, cefaleas y constipación. En todos los casos fueron leves a moderados.

Comparación con placebo

Se detectaron más EA con T/P que con placebo, especialmente náuseas, mareos y vómitos. Por otro lado, el riesgo de presentar náuseas y vómitos fue menor con paracetamol (650 mg) o ibuprofeno (400 mg) que con placebo.

En los individuos tratados por menos de 3 meses, los EA más fueron náuseas, mareos, somnolencia, cefaleas, constipación y prurito.

Los EA fueron menos frecuentes cuando la dosis de T/P se aumentó de forma paulatina.

Comparación con otros analgésicos

Comparación con tramadol. Los EA fueron menos frecuentes con T/P que con tramadol en quienes recibieron dosis múltiples, pero no hubo diferencias con dosis únicas. En cuanto al tipo de EA, salvo las náuseas y los mareos que fueron menos frecuentes con T/P, no se describieron diferencias en su incidencia.

Comparación con H/P. La frecuencia de EA fue mayor con H/P que con T/P en los sujetos tratados son una sola dosis, pero mayor con H/P en el caso de dosis múltiples. La tasa de abandono por EA fue similar en ambos grupos. En los que recibieron una dosis de medicación, las náuseas y vómitos fueron más comunes con H/P, pero no hubo diferencias en los tratamientos múltiples.

Comparación con C/P. Las únicas diferencias entre la frecuencia de EA con T/P y C/P se refirieron a la constipación y los vómitos, que fueron menos frecuentes con T/P.

Comparación con otros analgésicos. En relación con C/I/P o con gabapentin, no se señalaron diferencias significativas en términos de frecuencia de EA.

Experiencia luego de su introducción al mercado

La tolerancia de T/P resultó satisfactoria en la mayoría de los estudios; en el ELZA, esto se vio incluso en los pacientes > 75 años. En un estudio francés de seguimiento, se señaló que la frecuencia de EA con T/P fue cuatro veces mayor que con C/P, aunque este trabajo fue cuestionado por presentar diversas limitaciones.

Dosificación y administración

El preparado de T/P está aprobado en la Unión Europea y en los Estados Unidos para el tratamiento sintomático del dolor moderado a grave. Se presenta en comprimidos recubiertos o efervescentes. Las dosis deben ajustarse en función de la intensidad del dolor y la respuesta del paciente. Se indican inicialmente dos comprimidos, y luego se agregan, de acuerdo con la necesidad, hasta un máximo de ocho por día, con intervalos de al menos 6 horas. Se desaconseja su uso en menores de 12 años o en pacientes con insuficiencia respiratoria, renal o hepática graves. En casos de insuficiencia renal o hepática moderadas, las dosis pueden administrarse cada 12 horas, bajo supervisión estricta. No se recomienda su asociación con inductores enzimáticos como la carbamazepina, y está contraindicado en los pacientes tratados con IMAO, epilepsia no controlada, intoxicación aguda o hipersensibilidad al tramadol, al paracetamol o sus excipientes. La sobredosis de paracetamol puede causar daño hepático, mientras que el tramadol puede provocar síndrome de abstinencia; la aparición de dependencia es rara.

Papel de T/P en el tratamiento del dolor moderado a grave

Existen diversas recomendaciones para el tratamiento del dolor no neoplásico, entre ellas las elaboradas por la Organización Mundial de la Salud, que comprenden tres etapas. La primera incluye analgésicos no opiáceos, con fármacos adyuvantes o no; la segunda, el agregado de un opiáceo débil, como codeína; y la tercera, el de un opiáceo fuerte, como morfina. El dolor muchas veces se trata de forma insuficiente, por falta de adhesión al tratamiento o por temor a los EA de los diversos fármacos utilizados. Una alternativa para lograr buenos resultados analgésicos es usar terapias combinadas, en preparados individuales o combinaciones fijas. Estos últimos pueden favorecer la adhesión al tratamiento por su mayor facilidad posológica. Existen diversas combinaciones fijas con un opiáceo débil y paracetamol; entre ellas, T/P (37.5 mg/325 mg) está aprobada para su uso en casos de dolor agudo o crónico moderado a grave. Su acción es rápida y prolongada, ya que el paracetamol se absorbe antes y provee analgesia inicial, y el tramadol, con una vida media más prolongada, provee analgesia más duradera. Su efectividad, tanto en tratamientos breves como crónicos, se demostró en diversos estudios en casos de dolor posoperatorio, musculoesquelético, lumbalgia, fibromialgia, AR, artrosis, NDP y migraña. El efecto analgésico es similar al de otras combinaciones fijas como H/P, C/I/P y C/P. Las dosis únicas o múltiples de T/P resultaron mejores que las de paracetamol, iguales o mejores que las de tramadol, e iguales que las de ibuprofeno. Su tolerabilidad demostró ser aceptable incluso en pacientes > 75 años. Los EA más frecuentes fueron náuseas, mareos y somnolencia.

Los autores concluyen señalando que T/P es una opción atractiva con eficacia analgésica y buena tolerabilidad, con una baja incidencia de EA y comodidad posológica, lo que promueve la adhesión al tratamiento, de suma importancia en los casos crónicos.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor