Describen las Propiedades Farmacológicas de la Formulación de Liberación Extendida de Morfina y Naltrexona

• AUTOR :  Duggan S, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Morphine/Naltrexone
• CITA : CNS Drugs 24(6):527-538, 2010
• MICRO : La formulación de liberación extendida de morfina y naltrexona es una alternativa terapéutica efectiva y de tolerabilidad adecuada para el tratamiento del dolor no oncológico crónico moderado a grave.

Introducción

Los opioides constituyen un recurso terapéutico relevante en los pacientes con dolor moderado a grave. Existe una tendencia creciente a la utilización de estos fármacos en individuos con dolor de causa no oncológica; sin embargo, esta estrategia terapéutica es motivo de debate, ya que una proporción importante de los enfermos no presentan mejoría de los síntomas. Por otra parte, este grupo de fármacos se asocia con diversos efectos adversos y con potencial efecto adictivo.

Entre los opioides con mayores índices de prescripción se mencionan la morfina, la oxicodona, la oximorfona, la metadona, la hidromorfona, la hidrocodona y el fentanilo. Estos fármacos actúan como agonistas de los receptores µ, los cuales se localizan en la sustancia gris periacueductal y periventricular, así como en la médula ventromedial, con la inducción de analgesia y sedación. Se recomienda en los sujetos con dolor crónico leve a moderado un tratamiento inicial con opioides de acción corta hasta determinar la dosis diaria mínima eficaz. En ese contexto, se prefiere el cambio por una formulación de liberación extendida (FLE), la cual se asocia con analgesia sostenida con pocas fluctuaciones. Sin embargo, las FLE contienen una dosis relativamente elevada de las drogas y pueden molerse o disolverse con fines adictivos. Entre las alternativas para evitar el potencial efecto adictivo de las FLE se mencionan la incorporación de barreras físicas, el uso de prodrogas que requieran de biotransformación por metabolismo digestivo y la asociación con antagonistas. Se dispone de cápsulas de una FLE de morfina que incluye naltrexona (FLE-MN), en las cuales el antagonista se encuentra secuestrado en un núcleo interno que sólo libera esta droga cuando la cápsula es procesada. Se presume que este mecanismo minimiza los efectos analgésicos y subjetivos de la morfina.

En este ensayo, los autores se propusieron efectuar una revisión de las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la FLE-MN, en función de una revisión del uso de esta formulación para el tratamiento del dolor crónico moderado a grave.

Farmacodinamia

La morfina es un agonista opioide puro con actividad selectiva sobre los receptores µ, aunque puede interactuar con otros receptores en dosis elevadas. Los efectos analgésicos se atribuyen a la unión con los receptores situados en el sistema nervioso central. Tanto estas acciones analgésicas como la concentración plasmática de morfina se correlacionan con la dosis, por lo cual, en los pacientes con signos de tolerancia a los opioides, la dosis efectiva de morfina es de 10 a 50 veces superior a la dosis apropiada para los individuos que no reciben estos fármacos.

Por otra parte, la naltrexona y su principal metabolito, el 6-beta-naltrexol, son antagonistas competitivos de los receptores µ. De acuerdo con los expertos, la administración de una FLE-MN se asocia con una menor capacidad de generar el deseo de consumo en comparación de la morfina convencional. De acuerdo con los resultados de un estudio con grupos cruzados (n = 32), el uso de FLE-MN se vinculó con niveles significativamente menores de efecto máximo, euforia y abuso potencial, determinados mediante escalas validadas. De todos modos, no se ha establecido la importancia clínica del alcance de la reducción de los efectos subjetivos de esta asociación.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de la FLE-MN han sido evaluadas en ensayos aleatorizados en los cuales participaron tanto voluntarios sanos como consumidores crónicos de opioides con dolor crónico moderado a grave. Se ha demostrado que las FLE-MN y las presentaciones de morfina de liberación extendida son bioequivalentes en términos de los parámetros determinados por el área bajo la curva (ABC), así como en la exposición plasmática a la morfina. La administración de cápsulas intactas de FLE-MN con los alimentos se relaciona con un incremento del 20% del tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx).

La morfina se distribuye en el músculo esquelético, el intestino, el hígado, el bazo, los pulmones, los riñones y el cerebro, con un volumen de distribución de 3 a 4 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas se estima en un 30% a un 35%. La morfina puede atravesar la barrera placentaria por lo cual la FLE-MN sólo debe utilizarse en embarazadas si los beneficios superan a los potenciales riesgos para el feto. Asimismo, la morfina se excreta a través de la leche materna.

Por otra parte, la administración de la FLE-MN no se asocia con la detección de niveles circulantes de naltrexona, debido a la absorción escasa o nula de este componente o de su metabolito. Las concentraciones plasmáticas de este fármaco se encuentran por debajo del umbral de detección entre el 78% y el 87% de los pacientes que reciben este tratamiento. El volumen de distribución de la naltrexona es mayor que el de la morfina, con una proporción de unión a las proteínas plasmáticas cercana al 20%.

Sin embargo, cuando los comprimidos de FLE-MN son molidos, se verifica una absorción rápida de la naltrexona comparable a la descrita con la administración de una dosis convencional de esta droga, con un Tmáx de 1 h y niveles similares de curvas de concentración en el tiempo.

Tanto la morfina como la naltrexona se metabolizan a nivel hepático. El opioide se procesa mediante conjugación con ácido glucurónico o grupos sulfato, con conformación de metabolitos activos pero que no puede atravesar con facilidad la barreta hematoencefálica. Alrededor del 10% de la dosis se elimina sin cambios por excreción renal. La media de la depuración plasmática del fármaco es de 20 a 30 ml/min/kg, mientras que la vida media terminal de la morfina después de una dosis única de FLE-MN es de 29 h, en comparación con las 2 h que caracterizan a la administración intravenosa. En otro orden, la naltrexona se elimina de forma rápida y extensa mediante su transformación en 6-beta-naltrexol. La depuración renal de la naltrexona y de su metabolito se estima en 8 l/h y 12 l/h, en orden respectivo. La vida media de la naltrexona en esta formulación es de 8.9 h, en comparación con un valor de 2.7 h para la administración intravenosa.

Se destaca que las propiedades farmacocinéticas de la FLE-MN no han sido evaluadas en sujetos mayores de 65 años o en pacientes pediátricos. Por otra parte, la disfunción hepática y renal se vincula con una menor depuración sistémica de morfina. Asimismo, los autores recuerdan que la coadministración de alcohol y FLE-MN se asocia con un incremento de la concentración máxima de morfina, mientras que se señala la presencia de efectos aditivos farmacodinámicos cuando la FLE-MN se indica en conjunto con otros fármacos que pueden inducir depresión del sistema nervioso central.

Eficacia terapéutica

La efectividad de la FLE-MN para el tratamiento del dolor moderado a grave atribuido a artrosis fue evaluada a corto plazo en estudios aleatorizados de fase II y fase III. Se observó que la eficacia de la FLE-MN fue similar a la de la morfina de liberación extendida en términos del control del dolor, cuantificado mediante sistemas validados de puntuación. De la misma manera, no se reconocieron diferencias entre ambas estrategias en relación con la funcionalidad articular. En uno de los ensayos de fase III, la indicación de FLE-MN fue superior al placebo para el control y el tratamiento del dolor crónico moderado a grave.

En estudios a largo plazo, se comprobó que la terapia con FLE-MN se asoció con una mejoría general del dolor durante un período de 28 semanas e incluso hasta la finalización de un protocolo extendido por 12 meses. Las modificaciones en relación con el dolor inicial resultaron estadísticamente significativas. Se destaca que una proporción elevada de los pacientes que recibieron FLE-MN manifestaron una eficacia subjetiva de buena a excelente a partir del tercer mes de tratamiento y hasta la conclusión del período de observación de 1 año.

Tolerabilidad

En los estudios que se extendieron por lapsos de hasta 12 meses, los efectos adversos de la FLE-MN fueron similares a los de las preparaciones de morfina. Entre las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia que con la administración de placebo se destacan la constipación, las náuseas y la somnolencia durante la fase de titulación de la dosis, así como las náuseas y la diarrea en el período de mantenimiento. Los principales motivos asociados con la interrupción de la terapia incluyeron las náuseas, la constipación, los vómitos, la astenia, los mareos, el prurito y la somnolencia. En los estudios a largo plazo se describieron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 7% de los individuos que recibieron FLE-MN. En otro orden, la incidencia de síntomas leves atribuidos a abstinencia fue menor del 5%.

Administración

La FLE-MN ha sido aprobada para la terapia del dolor moderado a grave cuando se requiere del uso continuo de opioides durante períodos prolongados. Esta formulación no se emplea según necesidad o para el enfoque del dolor agudo posoperatorio o para formas leves de este síntoma.

La dosis debe ser individualiza para cada paciente. Se recomienda que la elección de la posología inicial se realice sobre la base de la experiencia terapéutica previa del paciente. La dosis menor incluye 20 mg de morfina y 0.8 mg de naltrexona, que puede incrementarse con una modalidad de administración de una o dos dosis al día. La dosificación máxima está constituida por 100 mg de morfina y 4 mg de naltrexona y se reserva para los sujetos con tolerancia a los opioides, debido al riesgo de depresión respiratoria. Las cápsulas no deben disolverse, molerse o masticarse por al riesgo de liberación rápida y absorción de una dosis letal de morfina, por un lado, y por la aparición de síntomas de abstinencia como consecuencia de los efectos de la naltrexona, por el otro. Los investigadores proponen consultar la información provista por los fabricantes para un mejor conocimiento de la dosis, la administración, las precauciones y las contraindicaciones.

Conclusiones

Según los autores, la FLE-MN es una alternativa terapéutica efectiva y de tolerabilidad adecuada para el tratamiento del dolor no oncológico crónico moderado a grave.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor