La Optimización del Metabolismo Cardíaco Como una Opción para el Tratamiento de la Isquemia Miocárdica

• AUTOR : Ussher J, Lopaschuk G
• TITULO ORIGINAL : The Malonyl CoA Axis as a Potential Target for Treating Ischaemic Heart Disease
• CITA : Cardiovascular Research 79(2):259-268, Jul 2008
• MICRO : La optimización del metabolismo cardíaco en pacientes con isquemia genera entusiasmo por su potencial en el tratamiento de individuos refractarios a la terapéutica convencional.

Introducción

En el mundo, la enfermedad cardiovascular es uno de los problemas de salud más importantes y, de acuerdo a las estimaciones, se cree que será la mayor causa de mortalidad para 2010. El motivo subyacente es la disminución del aporte de oxígeno al músculo cardíaco.

Actualmente, la enfermedad cardíaca isquémica es tratable, ya sea por métodos percutáneos, quirúrgicos o farmacológicos, y ha mejorado el pronóstico de los enfermos. De todos modos, todavía hay pacientes que no pueden recibir determinadas terapias o que son refractarios a ellas. Es por eso que se necesitan nuevas estrategias para su tratamiento, y una de las que ha generado mayor entusiasmo es la optimización del metabolismo cardíaco.

En el contexto de la isquemia cardíaca, el objetivo metabólico es estimular la oxidación de la glucosa, o inhibir la oxidación de los ácidos grasos, con la consecuente disminución de la acidosis miocárdica y el aumento de la eficiencia cardíaca.

Existen varios métodos para inhibir la oxidación de los ácidos grasos, entre los que se incluyen la inhibición del transporte hacia el miocito, de la captación mitocondrial de ácidos grasos y del sistema enzimático de la vía de la beta-oxidación.

En este artículo, los autores hacen referencia a la inhibición de la captación mitocondrial de ácidos grasos, en particular a agentes que aumentan los niveles de malonil CoA, un inhibidor endógeno de la enzima carnitin-palmitoil transferasa I (CPT-I) limitante de la captación mitocondrial.

Metabolismo energético

En el corazón normal, más del 95% de la adenosina trifosfato (ATP) generada proviene de la fosforilación oxidativa mitocondrial. A pesar de producir más ATP que los hidratos de carbono, los ácidos grasos requieren un 10% más de oxígeno para producir igual cantidad. Además, inhiben la oxidación de los carbohidratos y desacoplan la glucólisis de la oxidación de la glucosa, lo que resulta en la producción de ácido, que reduce la eficiencia cardíaca durante la reperfusión posisquemia.

Una manera de optimizar el metabolismo es mantener los niveles de malonil CoA elevados e inhibir la captación mitocondrial de ácidos grasos.

Regulación del malonil CoA

El malonil CoA es un inhibidor poderoso de la CPT-I, por lo que limita la captación mitocondrial de ácidos grasos y reduce su beta-oxidación. La producción de malonil CoA se atribuye a la enzima acetil CoA carboxilasa (ACC), que tiene dos isoformas, alfa y beta, con predominio de la última en el corazón. La regulación de la ACC es controlada por fosforilación/defosforilación, mediada por una proteinquinasa activada por la AMPc (AMPK), que cumple un papel importante en los períodos de isquemia y reperfusión miocárdica.

La degradación del malonil CoA es mediada por la malonil CoA descarboxilasa (MCD), con la formación de acetil CoA. Estudios en roedores muestran que la inhibición de la MCD puede limitar la oxidación de ácidos grasos, con el consiguiente aumento de la oxidación de la glucosa y mejor recuperación funcional del corazón durante períodos de isquemia y reperfusión. La MCD también parece ser regulada por el receptor alfa activado por los proliferadores de peroxisomas (PPARalfa).

Trabajos realizados por los autores, demuestran que durante la reperfusión se produce una gran tasa de oxidación de ácidos grasos, que se atribuye a la reducción de los niveles de malonil CoA, que a su vez se asocia con una rápida activación de la AMPK y la inactivación de la ACC.

Los niveles de malonil CoA también pueden aumentar por un incremento de la oxidación de la glucosa, al generar un aumento en la cantidad de acetil CoA disponible para la ACC beta.

Metabolismo energético cardíaco

El metabolismo energético cardíaco se modifica drásticamente durante la isquemia, con aceleración de la glucólisis, para intentar generar ATP de manera anaeróbica, a fin de compensar la reducción de la producción aeróbica. Hay un predominio de la oxidación de ácidos grasos en detrimento de la oxidación de la glucosa. Se produce el desacople entre la glucólisis y la oxidación de la glucosa, con la consecuente reducción de la eficiencia cardíaca y la producción de acidosis.

Durante la reperfusión, la glucólisis permanece aumentada, mientras los ácidos grasos persisten como la fuente principal de producción oxidativa de energía. Llegan a producir el 90% de la energía en el corazón reperfundido, lo que resulta en una gran reducción de la oxidación de la glucosa. Al igual que lo que ocurre en la isquemia, la reperfusión genera acidosis y disminución de la eficiencia cardíaca.

El uso excesivo de los ácidos grasos como combustible durante la isquemia y después de ésta responde a dos motivos: primero, los niveles de ácidos grasos aumentan de manera considerable, y segundo, tienen lugar cambios a nivel subcelular que resultan en un menor control sobre la oxidación de los ácidos grasos. En particular, los niveles de malonil CoA disminuyen debido a la activación de la AMPK durante la isquemia que persiste en la reperfusión, con la consiguiente inhibición de la ACC y aumento de la captación mitocondrial y posterior oxidación.

El eje malonil CoA como objetivo de tratamiento en la isquemia cardíaca

Dicho eje puede modificarse de varias maneras, que involucran la manipulación con las enzimas reguladoras de su producción como la AMPK, la ACC y la MCD.

Con respecto a la AMPK, los autores plantearon como hipótesis el efecto beneficioso de su inhibición en la isquemia y la reperfusión, al aumentar el malonil CoA y disminuir la oxidación de ácidos grasos, con la consiguiente disminución de la acidosis. Esta hipótesis difiere de la de otros autores que postularon un efecto beneficioso de la activación de la AMPK al permitir la captación de glucosa para la producción anaeróbica de ATP. Del análisis de múltiples estudios, se desprende, según los especialistas, que no existen pruebas disponibles para corroborar los beneficios de la activación de la AMPK.

No existe mucha bibliografía sobre los efectos de la ACC en la isquemia y la reperfusión cardíacas. No se dispone de inhibidores farmacológicos selectivos de la ACC en su isoforma beta que es predominante en el corazón, pero se cuenta con roedores con deficiencia de ACC beta en los que se observa un aumento significativo en la oxidación de los ácidos grasos.

Trabajos realizados por los autores han mostrado que la MCD es un regulador importante de la oxidación de los ácidos grasos en el corazón. Se ha comprobado en roedores y porcinos que la inhibición de la MCD resulta en niveles aumentados de malonil CoA que producen una disminución de la oxidación de los ácidos grasos y un incremento en la oxidación de la glucosa, con la consiguiente reducción significativa de la acidosis durante la isquemia. Además, se observó una mejoría significativa en la recuperación funcional cardíaca durante la reperfusión.

Si bien la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos en el corazón mejora la función cardíaca en el contexto de la isquemia, se ha postulado que la oxidación en otros tejidos como músculo e hígado, puede exacerbar la resistencia a la insulina. Este punto debe ser considerado, ya que una gran cantidad de enfermos coronarios son además obesos, diabéticos tipo 2 o ambos. Los autores consideran, sobre la base de sus investigaciones, que no hay aumento en la insulinorresistencia.

La MCD también es regulada mediante el PPARalfa. Con su manipulación se podría regular el malonil CoA y la tasa de oxidación de ácidos grasos. Se ha demostrado que en roedores con déficit de PPARalfa se observa menor expresión de MCD y niveles mayores de malonil CoA, con mejor recuperación de la función cardíaca durante la reperfusión. Debe considerarse que, dado que el PPARalfa también tiene propiedades antiinflamatorias y que regula la expresión de otros genes involucrados en la captación y oxidación de ácidos grasos además de la MCD, la estrategia de disminuir la oxidación de ácidos grasos por medio de la inhibición de la MCD parece más aplicable.

Potencial de la manipulación del eje malonil CoA en seres humanos

Existen actualmente varios agentes utilizados para optimizar el metabolismo energético cardíaco, entre los que se incluye la trimetazidina, un inhibidor de la 3 cetoacil CoA tiolasa. Se ha demostrado en un metanálisis reciente que es un tratamiento efectivo en casos de angina de pecho crónica estable, como tratamiento único o combinado con otros antianginosos. Además, la perihexilina, un inhibidor de la CPT-I, ha probado ser de utilidad en casos de angor refractario, estenosis aórtica e insuficiencia cardíaca crónica, con mejoría sintomática, de la fracción de eyección y de la calidad de vida. El uso de dicloroacetato que estimula en forma directa la oxidación de la glucosa, aumenta el volumen sistólico del ventrículo izquierdo y la eficiencia cardíaca en el contexto de la insuficiencia cardíaca.

Hasta hoy, no se dispone de tratamientos para la lesión por isquemia y reperfusión dirigidos al eje malonil CoA para optimizar el metabolismo cardíaco. Afirman los autores que, de todas maneras, su elaboración parece posible, segura y con probable efecto beneficioso, basándose en los estudios realizados con trimetazidina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, y en los resultados obtenidos con la inhibición aguda o crónica de la MCD en animales. Con respecto a la inhibición de la CPT-I, los resultados son contradictorios. En algunos estudios se destaca la aparición de hipertrofia cardíaca, mientras que en otros se afirma que provoca retraso del remodelado patológico del ventrículo izquierdo. Los autores opinan que todavía se necesitan más investigaciones que evalúen los efectos de la AMPK sobre los niveles de malonil CoA y que definan los efectos que tiene sobre la función cardíaca, antes de poder considerarla como un objetivo terapéutico en seres humanos con lesión cardíaca por isquemia y reperfusión.

Conclusión

La optimización del metabolismo energético cardíaco aparece como una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la lesión por isquemia y reperfusión. Una opción consiste en regular los niveles de malonil CoA y así disminuir la oxidación de ácidos grasos. Ya existen estudios que han demostrado la recuperación de la función cardíaca en el contexto de la isquemia y reperfusión con esta estrategia, lo que la convierte en una opción que despierta entusiasmo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología