Los Pacientes muy Graves Requieren Dosis más Bajas de Argatrobán

• AUTOR : Keegan SP, Gallagher EM, Mueller EW y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Critical Illness and Organ Failure on Therapeutic Argatroban Dosage Requirements in Patients with Suspected or Confirmed Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 43(1):19-27, Ene 2009
• MICRO : Los enfermos muy graves, con insuficiencia de uno varios parénquimas, requieren dosis más bajas de argatrobán. La dosis debería ajustarse en función de las escalas de gravedad, como la Sequential Organ Failure Assessment.

Introducción

La terapia con heparina puede asociarse con trombocitopenia (trombocitopenia inducida por heparina [TIH]), una complicación mediada inmunológicamente, que puede ocasionar la muerte. En los pacientes con sospecha de TIH o con TIH confirmada debe interrumpirse de inmediato la administración de heparina, se deben evitar otros fármacos relacionados con este anticoagulante e iniciarse la anticoagulación con algún otro agente.

El argatrobán es un inhibidor directo de la trombina que se utiliza como profilaxis y como tratamiento de la trombosis en los enfermos con TIH. En los pacientes sin daño hepático, la administración de argatrobán se inicia con dosis de 2 μg/kg/min; sin embargo, todavνa no se ha precisado la dosis óptima de inicio en los enfermos muy graves.

En este estudio retrospectivo se compararon las dosis terapéuticas de argatrobán en los pacientes muy graves y en los enfermos graves (MG y G, respectivamente) con sospecha de TIH o con TIH confirmada. También se analizó la relación entre la dosis y el compromiso de diversos órganos bajo la hipótesis de que los pacientes MG -especialmente aquellos con insuficiencia multiorgánica- requerirían dosis más bajas del anticoagulante respecto de los enfermos G.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en el University Hospital, Cincinnati; se incluyeron pacientes de 18 años o más que debían ser tratados con argatrobán durante más de 24 horas por sospecha de TIH o por TIH confirmada. Se excluyeron los enfermos con compromiso hepático grado C (clasificación de Child-Pugh), aquellos que serían sometidos a trasplante de hígado y los sujetos tratados con argatrobán en el contexto de intervención coronaria percutánea o cirugía coronaria con injerto.

Los pacientes internados en la sala de cuidados intensivos se consideraron MG. Se calcularon los puntajes de la escala Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) y de la Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) para describir mejor la gravedad de estos individuos en las dos poblaciones estudiadas.

Se obtuvo información acerca de la dosis de inicio de argatrobán, las dosis terapéuticas, los ajustes de dosis, la duración de la terapia en días, el tiempo de protrombina (TP), el rango internacional normatizado (RIN) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). La TIH se confirmó en presencia de anticuerpos contra el complejo PF4 por enzimoinmunoensayo (ELISA) y mediante el estudio de liberación de serotonina (la liberación de más de un 20% confirmó TIH). El compromiso de los diversos órganos se determinó con el puntaje de la escala SOFA y con definiciones específicas para la insuficiencia renal, cardiovascular, hepática y respiratoria, entre otras.

El parámetro principal de análisis fue la dosis terapéutica de argatrobán -dosis promedio que se asoció con dos determinaciones consecutivas del aPTT de 1.5 a 3 veces por encima de los valores de inicio (no superiores a los 100 segundos), con 4 horas de intervalo entre ambas-. La dosis inicial y el ajuste de ésta estuvieron a cargo de los profesionales del servicio; no se aplicó ningún protocolo especial. Se compararon las dosis de inicio, la dosis global (terapéutica y no terapéutica), el tiempo desde el inicio de la terapia hasta la primera determinación del aPTT terapéutico y los aPTT terapéuticos, supraterapéuticos y subterapéuticos. La relación entre la dosis inicial de argatrobán, la dosis terapéutica y el puntaje de la escala SOFA, los eventos trombóticos, la hemorragia grave (descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o más que motivó la transfusión de dos unidades o más de glóbulos rojos o hemorragia intracraneal, retroperitoneal o de una prótesis) y la mortalidad intrahospitalaria fueron variables secundarias de evaluación.

Las variables continuas se compararon con la prueba t de Student, mientras que los datos categóricos se compararon con la prueba de χ2 o de Fisher, según el caso. Se aplicó un modelo de regresión lineal para determinar la asociación entre el puntaje SOFA y la dosis terapéutica de argatrobán. Los modelos de regresión logística permitieron conocer las variables que predijeron independientemente la necesidad de ajustar la dosis del fármaco (con incrementos de 0.25 µg/kg/min).

Resultados

En los 3 años de estudio se identificaron 71 enfermos tratados con argatrobán; 18 se excluyeron porque el tratamiento duró menos de 24 horas; la muestra final de análisis estuvo integrada por 53 pacientes. El 25% (n = 13) tenía enfermedad cardíaca o había sido operado; el 21% (n = 11) tenía sepsis o infección y el 21% (n = 11) presentaba enfermedad tromboembólica arterial o venosa. El 6% de los pacientes MG y el 16% de los sujetos G tenían antecedente de TIH con trombosis o sin esta complicación. El puntaje de las escalas APACHE II y SOFA fue significativamente más alto en los pacientes MG; asimismo, en estos enfermos, la concentración de albúmina y el recuento de plaquetas fueron sustancialmente más bajos.

En el 46% de los individuos MG y en el 21% de los G se confirmó la TIH por análisis de laboratorio. En conjunto, el diagnóstico de TIH se verificó con la prueba de liberación de serotonina en el 62% de los casos, con dicha prueba y con ELISA en el 19% de los pacientes y con ELISA únicamente en el 8% de los enfermos. No se realizó ninguna prueba de laboratorio en el 11% de los participantes.

La duración de la terapia con argatrobán fue de 8.4 días y de 7.4 días en los enfermos MG y en los pacientes G, respectivamente (p = 0.89). Los individuos MG fueron tratados con dosis de inicio más bajas y recibieron, globalmente, una dosis inferior respecto de los pacientes G. El 98% de los sujetos MG y el 73.7% de los G recibieron dosis terapéuticas por debajo de 2 μg/kg/min. El 82.4% de los individuos MG y el 31.6% de los enfermos G tuvieron dosis terapéuticas inferiores a 1 μg/kg/min (p = 0.008). El 44.1% y el 5.2%, en igual orden, requirieron dosis terapéuticas por debajo de 0.5 μg/kg/min (p < 0.001). Debido a que los pacientes de los dos grupos tenνan un peso sustancialmente distinto, las dosis promedio para cada grupo se dividieron por el peso promedio del otro grupo. A pesar del peso 17% mayor, los enfermos MG requirieron una dosis de argatrobán 40% más baja después del control según las diversas variables de confusión (0.72 y 1.2 μg/kg/min, respectivamente).

Los incrementos más comunes fueron de menos de 0.5 a 1 μg/kg/min (75.4%) en los sujetos MG y de 1 a 2 μg/kg/min (78.4%) en los pacientes G. El tiempo hasta el aPTT terapιutico y los intervalos entre los aPTT terapéuticos fueron similares en los dos grupos. No se registraron diferencias significativas en la dosis terapéutica promedio del aPTT. Globalmente, el porcentaje de aPTT terapéuticos y subterapéuticos fue semejante; en cambio, la proporción de aPTT supraterapéuticos fue inferior en los pacientes MG.

Los enfermos MG presentaron con mayor frecuencia insuficiencia orgánica en el momento del inicio del tratamiento con argatrobán, a juzgar por el puntaje más alto de la escala SOFA: menos de 6 puntos, 1.34 μg/kg/min; entre 6 y 9 puntos, 0.93 μg/kg/min y 10 puntos o mαs, 0.40 μg/kg/min (p < 0.001). La relaciσn observada en el total de la poblaciσn se mantuvo en los pacientes MG. En conjunto, la dosis terapιutica de argatrobán se correlacionó moderadamente con el puntaje total de la escala SOFA en todos los enfermos y en los pacientes MG. La concentración plasmática de albúmina y la depuración de creatinina durante el tratamiento con argatrobán se correlacionaron en forma moderada con la dosis terapéutica (r2 = 0.0843; p = 0.035 y r2 = 0.0817; p = 0.038, respectivamente). La dosis terapéutica de argatrobán fue más baja en los enfermos con insuficiencia renal y con tratamiento de reemplazo renal (0.31 µg/kg/min comparada con 0.67 μg/kg/min en los sujetos sin dicho tratamiento; p = 0.107). En un anαlisis post hoc se evaluó la dosis de argatrobán según la concentración de albúmina. Los enfermos con niveles plasmáticos de esta última de 2.5 g/dl o menores requirieron dosis terapéuticas más bajas de argatrobán respecto de los pacientes con una concentración de albúmina de 2.5 g/dl o mayor (0.72 μg/kg/min frente a 1.1 μg/kg/min; p = 0.034). En cambio, no se registraron diferencias significativas en la dosis del fαrmaco entre los pacientes MG con TIH confirmada o sin confirmaciσn (0.75 μg/kg/min comparados con 0.53 μg/kg/min, respectivamente; p = 0.193). Lo mismo ocurriσ en los sujetos G (1.46 μg/kg/min y 1.43 μg/kg/min, respectivamente; p = 0.958).

En el modelo de variables únicas, la presencia de insuficiencia de algún órgano se asoció con la necesidad de una dosis terapéutica significativamente inferior de argatrobán, independientemente del órgano involucrado. En el modelo final, sin embargo, sólo se consideró la insuficiencia renal porque, de acuerdo con los hallazgos de estudios anteriores, se ha sugerido que existe una asociación entre la dosis de argatrobán y la insuficiencia renal. En el modelo que incorporó la edad, la concentración de albúmina, el puntaje APACHE II y la clase Child-Pugh, el puntaje total del SOFA en el momento del inicio del tratamiento fue el único factor que predijo en forma independiente la necesidad de dosis terapéuticas por debajo de los 0.75 μg/kg/min.

No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragia grave (29% entre los pacientes MG y 21% entre los sujetos G; p = 0.736) o de eventos trombóticos (3% y 0%, en igual orden; p = 0.15). Las dosis terapéuticas promedio de argatrobán fueron de 0.6 μg/kg/min en los enfermos MG y de 1.7 μg/kg/min en los individuos G con hemorragia grave (p = 0.010). El 16% de los sujetos MG y G fallecieron en el hospital (p = 0.11).

Discusión

Los hallazgos del presente estudio confirmaron que los pacientes MG con insuficiencia de uno o de varios órganos, requieren dosis 57% más bajas de argatrobán respecto de los enfermos G. El 82% de los sujetos MG necesitó dosis terapéuticas de menos de 1 μg/kg/min y el 44% requirió dosis inferiores a los 0.5 μg/kg/min. Más aún, el 89% de todos los pacientes evaluados necesitó una dosis de argatrobán por debajo de los 2 μg/kg/min, tal como lo recomienda la Food and Drug Administration.

En este trabajo se constató una relación inversa lineal entre el puntaje de la escala SOFA y la dosis del fármaco; la asociación más fuerte se comprobó en los individuos MG. En el análisis de variables múltiples, por cada aumento de un punto en dicha escala, la probabilidad de requerir dosis inferiores a los 0.75 μg/kg/min fue 1.5 vez mayor.

Si bien se encontró una relación inversa entre el puntaje de la escala SOFA y la dosis de argatrobán, no se observó una asociación independiente entre la insuficiencia orgánica específica y la dosis terapéutica del fármaco. Sin embargo, se constató que los pacientes con insuficiencia renal y con tratamiento de reemplazo necesitaron dosis más bajas de la droga.

En un estudio anterior se sugirió que la dosis de argatrobán se relaciona con la unión moderada del fármaco a las proteínas del plasma (54%). Cuando se consideró un umbral de albúmina de 2.5 g/dl se constató que los pacientes con hipoalbuminemia requirieron dosis más bajas. No obstante, aunque se observó una relación lineal entre la concentración promedio de albúmina y la dosis de argatrobán, los niveles absolutos de albúmina y la hipoalbuminemia no se asociaron independientemente con dosis más bajas del fármaco. Posiblemente, añaden los autores, esta observación tenga que ver con la asociación importante que existe entre la gravedad de la enfermedad, la insuficiencia orgánica y la magnitud de la hipoalbuminemia.

En conclusión, los pacientes con insuficiencia de uno o de varios órganos requirieron dosis más bajas de argatrobán. En este estudio, la dosis terapéutica de este fármaco se relacionó de manera inversa y lineal con el puntaje de la escala SOFA. Debido a que el argatrobán se asocia frecuentemente con hemorragia, la dosis del fármaco debería reducirse en los enfermos MG. Los estudios futuros serán de gran ayuda para conocer la farmacocinética, la farmacodinamia y las consecuencias clínicas de la dosificación del argatrobán en los pacientes gravemente enfermos, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología