La Trombocitopenia Asociada con la Terapia Antitrombótica Debe Ser Rápidamente Diagnosticada para Evitar Complicaciones Graves

• AUTOR : Kilickiran Avci B, Oto A, Ozcebe O
• TITULO ORIGINAL : Thrombocytopenia Associated with Antithrombotic Therapy in Patients with Cardiovascular Diseases
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 8(5):327-339, 2008
• MICRO : Los tratamientos anticoagulantes -heparina, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa y tienopiridinas- son bastante seguros y se asocian con una eficacia elevada. Sin embargo, todos se acompañan de un riesgo considerable de hemorragia y, con menos frecuencia, de trombocitopenia y trombosis.

Introducción

Los tratamientos anticoagulantes con heparina, inhibidores de la glucoproteína (Gp) IIb/IIIa y tienopiridinas son bastante seguros y eficaces. Sin embargo, todos se acompañan de un riesgo considerable de hemorragia y, con menos frecuencia, de trombocitopenia. Esta última complicación parece conferir un diagnóstico desfavorable, especialmente en ciertas situaciones clínicas, por ejemplo en los enfermos sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) o en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). En esta revisión, los autores analizaron la frecuencia y la evolución de la trombocitopenia asociada con el uso de drogas antitrombóticas.

Definición de trombocitopenia

Habitualmente el trastorno se define en presencia de un recuento de plaquetas inferior a 150 x 109/l; no obstante, en muchos estudios se considera un recuento muy inferior, de 100 x 109/l, o la reducción en un 50% en relación con los valores basales. El primer paso en el abordaje diagnóstico incluye la exclusión de la seudotrombocitopenia y de otras causas que pueden originar un descenso en el recuento plaquetario.

Seudotrombocitopenia

Es una anormalidad artificial que se observa en las muestras de sangre que se recogen con EDTA que ocasiona la aglutinación de estas células. La incidencia en la población general es del 0.1%, mientras que en los pacientes que reciben abciximab alcanza el 1.1%. El estudio de una muestra de sangre recogida en un tubo con otro anticoagulante (citrato) permite diferenciar el trastorno. En el diagnóstico diferencial se deben tener en cuenta las situaciones que pueden ocasionar la destrucción mecánica de las plaquetas, la sepsis, la coagulación intravascular diseminada, el síndrome urémico hemolítico (SUH) y la púrpura trombocitopénica trombótica asociada con las tienopiridinas (PTT).

Heparina

La hemorragia es la complicación más común asociada con el tratamiento con heparina. Aunque la trombocitopenia inducida por la heparina (TH) es una complicación más rara, puede ser muy grave. La incidencia de TH es del 1% al 5% cuando se utiliza heparina no fraccionada (HNF) e inferior al 1% con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Sin embargo, la frecuencia varía considerablemente de un estudio a otro. El riesgo de trombosis, una vez que aparece la TH, persiste durante varios días, a pesar de la interrupción del tratamiento. La TH con trombosis se asocia con un elevado índice de mortalidad.

Clasificación de la TH

La TH puede ser de dos tipos. La TH tipo 1 (no inmunitaria) se caracteriza por la declinación leve y transitoria del recuento de plaquetas (10% al 20%) en el transcurso de los 4 días que siguen al inicio del tratamiento. En estos casos, la trombocitopenia por lo general cede sin necesidad de interrumpir la terapia; no ocurre trombosis y no es necesario ningún tratamiento específico. Por el contrario, la TH tipo 2 (de mecanismo inmunitario) aparece entre 5 y 14 días después de iniciada la terapia con heparina (aunque puede ocurrir mucho más rápidamente, en horas, en los pacientes que han estado recientemente expuestos a la droga). Obedece a la aparición de anticuerpos antiplaquetarios; la trombosis es común y la evolución puede ser muy desfavorable.

Formas clínicas de TH

El patrón clásico de presentación de la TH consiste en el descenso del recuento de las plaquetas entre 5 y 14 días después de comenzado el tratamiento; su frecuencia es del 60% al 70%. La TH aguda o de inicio rápido aparece en el 25% al 30% de los enfermos. El trastorno se comprueba en el transcurso de las primeras 24 horas en los pacientes que han estado recientemente expuestos a la droga, especialmente en los sujetos que fueron tratados en el último mes. Se caracteriza por la presencia de anticuerpos circulantes contra el complejo de heparina/PF4. En el 3% de los enfermos la trombocitopenia aparece entre los días 9 y 40 posteriores a la interrupción del tratamiento (TH retardada).

En el 80% de los casos, la trombocitopenia es leve o moderada; sólo el 10% de los pacientes presentan trombocitopenia considerable. A pesar de la anormalidad hematológica, la hemorragia es muy infrecuente. Una minoría de enfermos presenta trombosis a pesar del recuento plaquetario normal.

Trombosis y otras complicaciones de la TH

La trombosis venosa (trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar) es mucho más frecuente que la trombosis arterial; sin embargo, cualquier lecho vascular puede estar comprometido. La necrosis cutánea es otra manifestación clínica de la TH.

Patogenia de la TH

La TH obedece a la presencia de IgG que se une al complejo de heparina-PF4. El PF4, recuerdan los autores, es una proteína fuertemente positiva, liberada por los gránulos alfa de las plaquetas. Por su carga, se une con mucha afinidad a la heparina, de carga negativa. El complejo macromolecular formado por la inmunoglobulina, el PF4 y la heparina se une al receptor plaquetario FcgIIa; el resultado final es la activación de las plaquetas. Estas células, una vez activadas, liberan más agonistas y más micropartículas protrombóticas con lo cual el ciclo se autoperpetúa. La trombocitopenia obedece a la destrucción de las plaquetas activadas y de las plaquetas recubiertas por anticuerpos en el sistema reticuloendotelial. Los anticuerpos involucrados en la TH también pueden activar el endotelio, con lo cual aumenta la generación de trombina.

La formación de anticuerpos es menos común en el contexto del tratamiento con HBPM; sin embargo, la utilización de estos agentes está contraindicada en los pacientes con trombocitopenia reciente asociada con la HNF, ya que la reactividad cruzada de los anticuerpos es de alrededor del 90%. La formación de anticuerpos no depende necesariamente de la concentración de los complejos PF4/heparina; el síndrome también puede aparecer con la administración de heparina en pequeños pulsos con el objetivo de mantener la permeabilidad de las vías arteriales y venosas. Por lo general, estos anticuerpos son transitorios y no necesariamente vuelven a aparecer en tratamientos posteriores con heparina.

En el 30% al 50% de los pacientes sometidos a una cirugía cardíaca aparecen anticuerpos dependientes de la heparina entre los días 5 y 10 que siguen a la intervención; sin embargo, sólo una minoría de los pacientes presenta TH.

Diagnóstico

La TH debe sospecharse en todos los enfermos con trombocitopenia después del cuarto día de comenzado el tratamiento, de allí la importancia del monitoreo permanente para detectar precozmente la alteración. En ausencia de trombocitopenia, el trastorno también debe evaluarse en los sujetos que presentan una nueva trombosis, en los pacientes con resistencia a la heparina y en aquellos con necrosis cutánea. En todos los casos, el recuento de las plaquetas se incrementa rápidamente después de interrumpida la terapia con heparina. Se ha sugerido la utilización del sistema de puntaje «4 T» para predecir el riesgo de TH: Trombocitopenia, Tiempo en que ocurre la caída del recuento de plaquetas, Trombosis y ausencia de oTras causas. Los pacientes con un riesgo intermedio o alto de TH deben ser tratados rápidamente antes de que estén los resultados definitivos de laboratorio.

Pruebas de laboratorio para la detección de los anticuerpos responsables de la TH

Los estudios antigénicos -enzimoinmunoensayo- son fáciles de realizar y permiten detectar los anticuerpos en el suero del enfermo. Sin embargo, las pruebas no permiten confirmar la activación o la agregación de las plaquetas por los anticuerpos. Las pruebas funcionales, en cambio, son útiles en este sentido. La prueba más sensible, estándar, es la de liberación de serotonina. La prueba de la agregación plaquetaria es menos sensible que los otros estudios. Idealmente, el algoritmo diagnóstico debería incluir el enzimoinmunoensayo en primer lugar y, luego, una prueba funcional para confirmar la anormalidad.

Tratamiento

Ante la presunción de TH, la administración de cualquier forma de heparina debe interrumpirse de inmediato, inclusive antes de que se tengan los resultados de laboratorio. Los catéteres con heparina también deben ser eliminados. En segundo lugar, debe comenzarse un tratamiento alternativo, por ejemplo con inhibidores directos de la trombina ([IDT] lepirudina, argatroban, bivalirudina o danaparoide sódico). El tercer paso consiste en confirmar la TH.

Anticoagulación alternativa

El argatroban, la lepirudina y la bivalirudina son útiles para el tratamiento de los enfermos con TH ya que ninguno de ellos presenta reactividad cruzada con los anticuerpos inducidos por la heparina. El argatroban se metaboliza en el hígado y tiene una vida media corta. Su actividad se monitorea con el tiempo de tromboplastina activada (aPTT). La lepirudina forma complejos irreversibles con la trombina, se metaboliza en el riñón. Se han comunicado altos índices de sangrado inclusive en los pacientes con compromiso renal leve. Aunque el fármaco puede inducir la formación de anticuerpos en un porcentaje sustancial de enfermos, estos no se asocian con mayor riesgo de trombosis. En cambio, se han referido casos de anafilaxia y de muerte en pacientes expuestos de nuevo a la droga. La bivalirudina es el IDT de vida media más corta (25 minutos). El danaparoide sódico es un heparinoide de bajo peso molecular; inhibe al factor Xa. Tiene una vida media de 18 a 24 horas y se elimina por el riñón. El fondaparinux es un nuevo pentasacárido sintético que inhibe selectivamente al factor Xa. Se elimina por el riñón.

Los IDT y el danaparoide son anticoagulantes eficaces en los pacientes con TH; las comparaciones son difíciles de interpretar por la heterogeneidad de los estudios. La elección del agente depende de las características del enfermo, de la disponibilidad de la droga y del procedimiento al cuál el paciente será sometido. En un enfermo con TH aguda o previa que será sometido a una IPC, el argatroban, la bivalirudina, la lepirudina y el danaparoide son opciones válidas. La anticoagulación con heparina sólo puede intentarse nuevamente cuando ya no se detecten anticuerpos circulantes. En los enfermos con TH aguda, la cirugía debería retrasarse hasta que desaparezcan los anticuerpos. Cuando la cirugía debe realizase inmediatamente puede optarse por algún IDT. La duración del tratamiento de la TH todavía no se estableció; sin embargo, la anticoagulación alternativa debe continuarse hasta que el recuento de plaquetas supere las 100 x 109/l. La posibilidad de trombosis venosa profunda debe monitorearse permanentemente.

La warfarina es el anticoagulante de elección para la terapia de la TH a largo plazo. Sin embargo, el tratamiento aislado con warfarina se ha asociado con un aumento del riesgo de trombosis en los pacientes con TH aguda. Cuando el enfermo recibe warfarina en el momento en el que se establece el diagnóstico de TH, está indicada la administración de vitamina K con lo cual se reduce el riesgo de necrosis. El tratamiento aislado con warfarina sólo es apropiado cuando el recuento de plaquetas está por encima de 100 x 109/l. La warfarina debe iniciarse en dosis bajas (2.5 a 5 mg), sin una dosis de carga. Antes de la interrupción de la terapia se necesitan 5 días de tratamiento superpuesto con algún otro anticoagulante. La terapia en enfermos que han presentado trombosis en asociación con la TH suele prolongarse durante 3 a 6 meses. Debe evitarse la transfusión de plaquetas por el mayor riesgo de trombosis. Algunos trabajos mostraron buenos resultados con la gammaglobulina en dosis elevadas y con la plasmaféresis. La heparina sólo volvería a indicarse en enfermos con un riesgo muy alto, por ejemplo en el contexto de la cirugía vascular o cardíaca; para ello es necesario confirmar que no existen anticuerpos circulantes.

Inhibidores de la Gp IIa/IIIb

Los inhibidores del receptor IIa/IIIb bloquean los pasos finales de la activación de las plaquetas. Diversos trabajos mostraron que estos agentes mejoran significativamente la evolución de los pacientes con SCA o sometidos a una ICP. Esta clase de fármacos que incluye, entre otros, el abciximab y el tirofibán, también puede ocasionar trombocitopenia, en ocasiones grave. A diferencia de otras trombocitopenias asociadas con fármacos, en este caso el trastorno hematológico puede aparecer en las primeras horas que siguen al inicio del tratamiento.

Trombocitopenia aguda después de la primera exposición a los inhibidores de la Gp IIa/IIIb y luego de una nueva exposición

Todos estos fármacos se asocian con trombocitopenia; la incidencia oscila entre el 0.5% y el 5.6% y sería más alta con el abciximab. En los estudios clínicos que valoraron la evolución ante una segunda exposición, se constató que la incidencia global de trombocitopenia en este contexto es similar a la que se observa después del primer tratamiento. Sin embargo, se ha documentado una frecuencia de hasta un 2%, 3 veces más alta que la esperada, en el contexto de la primera exposición. El riesgo es mayor cuando el segundo tratamiento se indica menos de 30 días antes de finalizado el primero. La trombocitopenia retardada (entre el quinto y el octavo día) es muy infrecuente.

Patogenia de la trombocitopenia asociada con los inhibidores de la Gp IIa/IIIb

El mecanismo exacto todavía no se conoce pero la destrucción aguda de las plaquetas es posible que esté mediada por mecanismos inmunitarios.

Tratamiento

El recuento plaquetario debe controlarse regularmente durante el tratamiento con estos fármacos. El tirofibán y el eptifibatide se eliminan rápidamente y, por ende, la trombocitopenia es de corta duración. En cambio, los enfermos que fueron tratados con abciximab pueden presentar trombocitopenia prolongada (3 a 8 días).

El primer paso terapéutico consiste en interrumpir la medicación. La transfusión de plaquetas, la hemodiálisis y la plasmaféresis son opciones a tener en cuenta en algunos casos seleccionados. Una nueva administración de los inhibidores de la Gp IIa/IIIb puede ser muy riesgosa; sin embargo, los enfermos que reaccionaron frente al abciximab pueden recibir sin problemas tirofibán o eptifibatide.

Tienopiridinas

El clopidogrel y la ticlopidina inhiben selectivamente la agregación de las plaquetas inducida por el difosfato de adenosina. Ambos fármacos suelen utilizarse en los pacientes en quienes se han colocado stents y en los enfermos con SCA o con otras enfermedades vasculares. La PTT asociada con la ticlopidina aparece entre las semanas 2 y 12.

La PTT se caracteriza por la formación diseminada de agregados plaquetarios en la microcirculación, con compromiso de múltiples órganos. En los enfermos con insuficiencia renal, trombocitopenia y daño neurológico se debe considerar la presencia de PTT y SUH. El tratamiento debe interrumpirse de inmediato; el recambio de plasma puede ser útil. El trastorno se asocia con un índice elevado de mortalidad.

Conclusiones

La trombocitopenia puede ocurrir en pacientes con enfermedades cardiovasculares tratados con heparina, inhibidores de la Gp IIb/IIIa o tienopiridinas en el contexto de SCA, de la ICP, de la cirugía coronaria con injerto o de la profilaxis antitrombótica. El diagnóstico debe ser preciso para poder iniciar rápidamente las estrategias necesarias para evitar la hemorragia o la trombosis, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología