El Tratamiento con Lipoproteínas de Alta Densidad Podría ser Beneficioso en los Pacientes con Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR : Shaw J, Bobik A, Dart A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Infusion of Reconstituted High-Density Lipoprotein Leads to Acute Changes in Human Atherosclerotic Plaque
• CITA : Circulation Research 103(10):1084-1091, Nov 2008
• MICRO : En la enfermedad vascular periférica, el tratamiento con lipoproteínas de alta densidad reconstituidas se asocia con reducción sustancial del contenido de lípidos en los macrófagos de la placa de ateroma. Además, el nivel del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y el transporte inverso del colesterol se elevan considerablemente.

Introducción

La morbilidad y mortalidad atribuibles a la enfermedad cardíaca isquémica se redujeron considerablemente en las últimas dos décadas gracias a una mejor prevención y a la introducción de las estatinas, fármacos que se acompañan de una disminución significativa de los eventos asociados con la aterosclerosis. El beneficio vinculado con estos agentes obedece fundamentalmente a la reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL). A pesar de los avances mencionados, la enfermedad aterosclerótica sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo y la mayoría de los eventos vasculares no se pueden evitar. Sin duda, es necesario identificar otros factores de riesgo.

Los estudios epidemiológicos revelaron una correlación inversa importante entre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica, y se ha observado que la concentración baja de HDLc predice la aparición de enfermedad vascular periférica sintomática. En los últimos años se evaluó el efecto del tratamiento por vía oral o intravenosa con agentes que se asocian con el aumento de los niveles séricos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, los estudios que evaluaron la infusión intravenosa de HDL dieron resultados heterogéneos.

Se estima que el beneficio asociado con las HDL obedece a múltiples factores, entre ellos, la acción antiinflamatoria, antioxidante y antitrombótica. Los estudios en animales mostraron que el incremento agudo de los niveles de HDL modifica la composición de las placas de ateroma.

Los trabajos al respecto evaluaron las modificaciones de las placas mediante ecografía intravascular; sin embargo, no se conocen los cambios histológicos inducidos por las HDL. En este estudio, los autores analizaron los efectos de las HDL reconstituidas (HDLr) sobre los marcadores de inflamación y sobre la composición de las placas de ateroma. La mayor comprensión de los mecanismos de acción de las HDL seguramente permitirá una mejor estrategia de tratamiento en los pacientes con enfermedad cardiovascular, añaden los expertos.

En la presente investigación se estudiaron sujetos con enfermedad vascular periférica; en ellos, las lesiones ateromatosas son fácilmente extirpables por angiografía. Además, los trabajos anteriores revelaron que la composición de las placas es similar en todos los lechos vasculares.

Materiales y métodos

Se evaluaron pacientes con claudicación intermitente a pesar del tratamiento óptimo. Los enfermos presentaban una lesión en la arteria femoral superficial pasible de revascularización percutánea. Se excluyeron los individuos de menos de 40 años y aquellos con otras enfermedades graves.

Con excepción de las estatinas -que aumentan los niveles de HDL-, los participantes continuaron su tratamiento habitual hasta una semana antes de la infusión; la terapia se retomó después de la aterectomía/angioplastia.

El día del estudio se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de lípidos y de los marcadores de inflamación (selectina P soluble, molécula de adhesión intercelular -1 [ICAM-1] soluble y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]) y se valoró el índice tobillo-braquial.

Los participantes recibieron una infusión de solución salina o de HDLr (80 mg/kg) por vía intravenosa durante 4 horas. Las HDL infundidas presentaron un cociente de apolipoproteína (Apo) A-I/fosfatidilcolina de 1:150. La composición de la fosfatidilcolina consistió en fosfatidilcolina, 92% a 98%; lisofosfatidilcolina, menos de 6%; tocoferol, 0.3%; ácidos grasos, 12%. Las HDLr se presentan como un liofilizado que se reconstituye en 50 ml de agua estéril.

Los enfermos fueron internados nuevamente una semana después de la infusión para repetir los estudios y para ser sometidos a la revascularización periférica durante la que se extrajeron las placas de ateroma. Treinta días después de este procedimiento se repitió la valoración del índice tobillo-braquial.

La expresión del Cd11b en los monocitos de sangre periférica permitió conocer el grado de activación de dichas células. El transporte del colesterol se determinó después de la incubación del plasma sin ApoB con la línea celular humana THP-1 (activadas con agonistas del LXR) y con colesterol marcado. La radiactividad se valoró con un contador beta.

El estudio histopatológico de las placas de ateroma permitió conocer la expresión del CD68 y el CD106 (VCAM-1). Las regiones con macrófagos CD38+ brindaron una estimación del tamaño; las células espumosas derivadas de los macrófagos, señalan los autores, aumentan de tamaño a medida que se incrementa el contenido de lípidos. Debido a que la fijación puede variar de una región a otra, se evaluaron múltiples secciones de 3 bloques tisulares de cada paciente.

Las comparaciones se analizaron con la prueba de la t de Student y con la prueba de Wilcoxon. Las variables categóricas se evaluaron con la prueba de χ².

Resultados

Diez pacientes fueron tratados con HDLr y 10 recibieron placebo. Los dos grupos fueron similares en términos de edad (71 años en el grupo de tratamiento activo y 65 años en el grupo control) y el perfil de riesgo cardiovascular. Cinco pacientes tratados con HDLr y 6 del grupo placebo tenían antecedente de enfermedad coronaria confirmada por angiografía (lesión del 50% o más en al menos una arteria epicárdica principal). Los participantes de los dos grupos fueron similares en términos del tratamiento con aspirina, estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Todas las lesiones se ubicaron en la arteria femoral superficial; 11 ocasionaban oclusión completa; todas se pudieron extirpar exitosamente durante el procedimiento angiográfico.

Antes del tratamiento, la concentración de colesterol total y de LDLc fue semejante en todos los pacientes. En los enfermos que recibieron HDLr se observó un incremento significativo de la concentración plasmática de colesterol total, LDLc, HDLc y triglicéridos después de la infusión. En el grupo placebo sólo se constató un descenso sustancial de los niveles de HDL. La infusión de HDLr no se acompañó de cambios de la función hepática. Los valores basales de la proteína C reactiva (PCR) fueron similares en todos los enfermos; no se observaron modificaciones importantes después de la infusión de HDLr o de placebo.

Los niveles del TNF-alfa tendieron a reducirse considerablemente en el grupo de tratamiento activo (p = 0.05), mientras que la activación de los monocitos (expresión de Cd11b) disminuyó después de la infusión de HDLr (p < 0.05). La selectina P soluble también tendió a descender (p = 0.08); en cambio, no se observaron cambios en los niveles plasmáticos de la ICAM-1 soluble.

Luego de la infusión de HDLr se comprobó un incremento del 15% en la capacidad del plasma para movilizar el colesterol desde los macrófagos humanos activados; en el grupo placebo no se constató cambio alguno. Sin embargo, cuando los cambios en el transporte de colesterol se corrigieron según las modificaciones de la concentración de HDL en el grupo de tratamiento activo, la diferencia en el movimiento del colesterol desapareció. Más aún, se registró una correlación relevante entre los niveles de HDLc y el flujo de colesterol (r = 0.54; p < 0.002). Por lo tanto, añaden los autores, la mayor actividad del plasma en términos del flujo inverso de colesterol después de la infusión de HDLr obedece al aumento de los niveles plasmáticos de HDL; la funcionalidad de las HDL, en cambio, cumpliría un papel mucho menor. No se observaron diferencias entre los grupos en la distribución de las HDL según el tamaño, valorado por electroforesis en gel de poliacrilamida. En los pacientes del grupo de tratamiento activo se observaron diferencias significativas en las placas de ateroma. El contenido de lípidos, valorado con la tinción con aceite rojo O, se redujo después del tratamiento; asimismo, el tamaño promedio de los macrófagos fue sustancialmente mayor en el grupo placebo. La expresión de la VCAM-1 (muy alta en las lesiones y en las regiones de las placas con macrófagos y con células de músculo liso) fue menor en los sujetos tratados con HDLr comparados con los que recibieron placebo. El porcentaje de células con expresión de la VCAM-1 fue del 28% en el grupo de tratamiento activo y del 50% en el grupo control (p < 0.05).

Discusión

Este estudio en seres humanos reveló que el tratamiento con HDLr induce modificaciones en la placa de ateroma. Una única infusión de HDLr se asoció con una reducción considerable del contenido de lípidos de la placa y con menos inflamación (a juzgar por la cantidad de células que expresaron VCAM-1); asimismo, los macrófagos de la placa fueron de menor tamaño. En opinión de los autores, los cambios favorables observados en relación con el tratamiento obedecen a un aumento del transporte inverso de colesterol en respuesta a las HDLr. En ratones con deficiencia de ApoE, la infusión de ApoA-I_Milano se acompaña de las mismas modificaciones: reducción de la cantidad de lípidos y de macrófagos de la placa de ateroma.

En el presente trabajo, el beneficio se observó 5 a 7 días después del tratamiento, de manera tal que la infusión de las HDLr induce un efecto rápido. Por su parte, en los pacientes tratados, la capacidad del plasma en términos del transporte inverso de colesterol aumentó; como consecuencia, el contenido de colesterol en los macrófagos de las placas se redujo.

Es sabido que las HDL ejercen diversos efectos favorables además de su acción sobre el transporte inverso del colesterol. Por ejemplo, las HDL tienen acción antiinflamatoria y antitrombótica y mejoran la función endotelial. La reducción de las células VCAM-1 positivas sugiere una disminución del nivel de inflamación. El aumento de la inflamación es una característica de las placas frágiles, más vulnerables a romperse. Debido a que el tratamiento con HDLr se acompañó de una reducción de los niveles de TNF-alfa y de la activación de los monocitos (según la actividad del CD11b), es razonable concluir que las HDLr disminuyen la inflamación sistémica y local, un resultado sumamente favorable en la reducción del riesgo cardiovascular.

En la investigación se utilizó una dosis de 80 mg/kg de HDLr, similar a la que se aplicó en otros estudios que incluyeron enfermos con síndromes coronarios agudos. En los sujetos del grupo de tratamiento activo se constató una reducción significativa del volumen de la placa. En el presente trabajo, el tratamiento con 80 mg/kg no se asoció con toxicidad hepática. Según los especialistas, los estudios futuros en pacientes con enfermedad vascular periférica sintomática podrían ser de gran ayuda para comprobar si el tratamiento induce una mejoría en las manifestaciones clínicas. En conclusión, una única infusión de HDL se vincula con cambios rápidos y sustanciales en la morfología de las placas de ateroma, compatibles con estabilización de la lesión.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología