Identifican un Nuevo Mecanismo de Acción de los Bisfosfonatos

• TITULO : Identifican un Nuevo Mecanismo de Acción de los Bisfosfonatos
• AUTOR : Plotkin L
• TITULO ORIGINAL : Bifosfonatos, Conexinas y Apoptosis de Osteoblastos y Osteocitos: Nuevo Macanismo de Acción con Implicancias Terapéuticas
• CITA : Actualizaciones en Osteología 6(1):16-23, Ene 2010
• MICRO : La identificación de la participación de los hemicanales de la conexina 43 en la integridad de la red formada por los osteocitos en el efecto de los bisfosfonatos abre nuevas posibilidades terapéuticas con los análogos de los bisfosfonatos, para los enfermos en quienes no está indicada la reducción de la resorción ósea.

Los bisfosfonatos evitan la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos mediante la activación de las quinasas activadas por señales extracelulares (ERK)

Los osteoblastos y los osteoclastos son las células que mantienen la estructura y las propiedades mecánicas del hueso. Los osteoblastos son células formadoras de hueso; depositan matriz orgánica formada por colágeno que posteriormente se calcifica. Los osteoclastos, en cambio, participan en la resorción del hueso a través de enzimas liberadas al medio extracelular. Al igual que en otros tejidos con regeneración constante, el número de células maduras en el hueso depende de la velocidad de regeneración de los progenitores y de la muerte de las células maduras. Un estudio con determinaciones histomorfométricas reveló que todos los osteoclastos y alrededor de la mitad de los osteoblastos mueren por apoptosis. El resto de las células formadoras de hueso se convierte en lining cells, que cubren la superficie del hueso en reposo, o en osteocitos. Estas células se forman a partir de los osteoblastos, luego de completar su función de secreción de la matriz ósea.

Posiblemente, por su capacidad de interactuar -entre sí y con las células en la superficie del hueso-, los osteocitos podrían detectar la necesidad de producir más o menos hueso, identificar el daño óseo y enviar señales involucradas en el proceso de reparación. La apoptosis excesiva de los osteoblastos se asocia con menor producción de hueso, mientras que la mayor apoptosis de los osteocitos compromete la comunicación intercelular y con la superficie del hueso. En consecuencia, la calidad del hueso y su capacidad mecánica se reducen.

Diversos trabajos demostraron que la disminución de la masa ósea y el aumento de la fragilidad son consecuencia de un incremento de la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos. En este contexto, un grupo de investigadores evaluó si el efecto beneficioso de los bisfosfonatos tiene que ver con las propiedades antiapoptóticas de estos agentes. En diversos modelos experimentales -por ejemplo, con la línea de células osteocíticas MLO-Y4-, los estudios indicaron que estos fármacos evitan la apoptosis inducida por diversos agentes, entre ellos, la dexametasona y un inhibidor de la reparación del ADN, el etopósido. El efecto favorable de los bisfosfonatos también se observó in vivo, en un modelo animal de enfermedad ósea asociada con el uso excesivo de corticoides.

Los bisfosfonatos evitan la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos mediante la activación de la ERK1/2, un mediador de señales de supervivencia. A diferencia de los bisfosfonatos clásicos, que bloquean los osteoclastos, existen otros compuestos, tales como el IG9402 o el NE11809, que no inhiben la vía del mevalonato (mecanismo de acción de los osteoclastos) y, por ende, no ejercen efectos sobre estos últimos. La posibilidad de contar con agentes que sólo actúan sobre los osteoblastos y los osteocitos brinda la excelente oportunidad de comprender mejor el efecto de los fármacos que modifican la estructura ósea. La concentración de los bisfosfonatos necesaria para evitar la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos es muy inferior a la que se necesita para inhibir la actividad de los osteoclastos.

Los bisfosfonatos evitan la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos mediante la apertura de los hemicanales de conexina 43

Los canales intercelulares, o canales gap, intervienen en la comunicación entre los osteoblastos y los osteocitos. En condiciones normales, dichos canales están cerrados; se abren transitoriamente y permiten el pasaje de moléculas de menos de 1 kDa. El canal gap está formado por dos hemicanales en células adyacentes; cada uno de ellos se compone de seis moléculas de conexina, que también participan en la comunicación entre las células y el medio extracelular.

En las células óseas predomina la conexina 43 (Cx43); la ausencia de la Cx43 se asocia con una menor expresión de genes específicos de los osteoblastos y con una menor fusión de los osteoclastos. Mediante estudios in vitro y en ratones con deficiencia genética de la proteína, la autora y su grupo revelaron que los hemicanales de Cx43 son fundamentales para la transmisión de las señales de supervivencia de los bisfosfonatos. Para que los bisfosfonatos ejerzan el efecto antiapoptótico, es necesaria la molécula intacta de Cx43, con la porción transmembrana que forma el canal y con el dominio C terminal que participa en las vías de señalización intracelular con quinasas y con proteínas estructurales.

La inhibición de la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos está mediada por la activación de las ERK en el citoplasma

Casi todos los agentes que activan las ERK se asocian con la acumulación de las quinasas en el núcleo y con la activación de factores de transcripción. Los esteroides sexuales estrógenos y andrógenos son un ejemplo. Estos fármacos evitan la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos mediante la activación de las ERK y de la quinasa Src.

Los bisfosfonatos ejercen su efecto antiapoptótico mediante la vía de la Cx43/ERK y la activación de la quinasa citoplasmática p90^RSK. Dicha quinasa interviene en la fosforilación de la proteína proapoptótica BAD y de la C/EBPbeta. La fosforilación de la BAD se acompaña de inactivación, mientras que la fosforilación de la C/ERBbeta se asocia con la formación de un dominio de unión a procaspasas y con la inactivación enzimática.

La proteína beta arrestina es necesaria para la permanencia de las ERK en el citoplasma, un paso fundamental para que los bisfosfonatos inhiban la apoptosis de los osteoblastos y de los osteoclastos. Los bisfosfonatos y los estrógenos fosforilan diversos tipos de sustratos de ERK; estos agentes ejercen un efecto aditivo sobre la inhibición de la apoptosis de las células osteoblásticas.

La inhibición de la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos, sin comprometer la resorción, es suficiente para evitar parcialmente los efectos adversos de los glucocorticoides

Diversos trabajos han demostrado que los bisfosfonatos evitan la resorción ósea por mecanismos directos sobre los osteoclastos y por la inhibición de la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos. Debido a que el primer efecto es el predominante, es muy difícil establecer la contribución exacta del efecto antiapoptótico sobre las células osteoblásticas en la acción de los bisfosfonatos en el hueso.

Diversos análogos de los bisfosfonatos tradicionales pueden inhibir la apoptosis de los osteoblastos y los osteocitos sin afectar a los osteoclastos. El IG9402 no inhibe la vía del mevalonato y no induce apoptosis de los osteoclastos in vitro. Aunque no modifica la remodelación ósea, tiene una eficacia semejante a la del alendronato, tanto para prevenir la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos como para evitar la pérdida de la masa ósea y de la fuerza ósea. La información en conjunto sugiere que la inhibición de la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos es uno de los mecanismos por los cuales los bisfosfonatos son beneficiosos para la salud ósea.

Conclusiones

Los bisfosfonatos son fármacos ampliamente utilizados por su capacidad de inhibir la resorción ósea; evitan la acción sobre los osteoclastos y la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos. La identificación de un grupo de análogos de los bisfosfonatos que sólo evitan la apoptosis de los osteoblastos y de los osteocitos sin modificar la actividad de los osteoclastos permitió confirmar la importancia de la inhibición de la apoptosis de las células formadoras de hueso para evitar los efectos adversos óseos de los glucocorticoides en modelos en animales. La posibilidad de utilizar estos análogos en los pacientes en los cuales no está indicada la reducción del remodelado óseo da inicio a una nueva era terapéutica, concluye la experta.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología