Efectos Analgésicos de la Ketamina, la Morfina y la Bifalina Intratecales

• TITULO: Efectos Analgésicos de la Ketamina, la Morfina y la Bifalina Intratecales
• AUTOR: Kosson D, Klinowiecka A, Lipkowski A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Intrathecal Antinociceptive Interaction Between the NMDA Antagonist Ketamine and the Opioids, Morphine and Biphalin
• CITA: European Journal of Pain 12(5):611-616, Jul 2008
• MICRO: Los antagonistas del receptor N-metil D-aspartato (NMDA) pueden potenciar el efecto analgésico de los opioides como la bifalina y la morfina.

Introducción y objetivos

Los péptidos opioides endógenos se caracterizan por la mayor selectividad compartimental y afinidad por la amplia gama de receptores involucrados en la modulación nociceptiva. La selectividad de los péptidos opioides se debe tanto a la susceptibilidad frente a la degradación enzimática como a la permeabilidad limitada a través de las barreras biológicas, como por ejemplo la barrera hematoencefálica (BHE). Por lo tanto, los opioides aplicados de forma local, sólo pueden interactuar con los receptores allí presentes y no a nivel sistémico.

La bifalina es un análogo de los opioides que reúne todos los criterios de un analgésico de nueva generación; es un péptido dimérico, con afinidad elevada por los receptores opiáceos mu y delta y afinidad moderada por los receptores kappa, y que, al administrarse en los ventrículos cerebrales, presenta mayor potencia analgésica que la morfina y la etorfina. Asimismo, al administrarse de forma intravenosa, tiene la misma potencia analgésica que la morfina y un pasaje a través de la BHE limitado.

Postulan que la administración de dosis bajas de un antagonista de los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) junto con un agonista opioide puede inducir el alivio del dolor con el beneficio de una dosis menor de los fármacos. Sumado a esto, sostienen que el uso de dosis bajas minimizaría la aparición de los efectos adversos de ambas drogas. En estudios recientes se ha demostrado que la utilización de antagonistas de los receptores de aminoácidos excitatorios, tanto NMDA como no NMDA, tiene efectos antinociceptivos. Respecto de los antagonistas de NMDA, afirman que aumentan los efectos analgésicos agudos de los opioides y parecen prolongar su acción, además de prevenir la tolerancia asociada con el uso repetitivo de los opioides. La ketamina ha sido empleada principalmente como anestésico y ha demostrado tener efectos beneficiosos en relación con el dolor neuropático y el síndrome del miembro fantasma. Sin embargo, en algunos estudios se detectó que las dosis sistémicas eficaces estarían relacionadas con la aparición de alteraciones en la cognición y en el estado de ánimo.

El presente estudio se orientó a investigar las interacciones de la ketamina con la bifalina, administradas a nivel intratecal.

Materiales y métodos

Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley a las que se les implantaron catéteres a nivel intratecal (a la altura del espacio entre T13-L1).

Los animales que mostraron signos de afección neurológica o motora fueron excluidos del estudio al igual que los que no mostraron la rigidez transitoria inducida por opioides, cuando este tipo de droga les fuera administrado.

El dolor se evaluó mediante el tiempo de latencia en mover la cola frente a un estímulo térmico, lo suficientemente importante como para inducir movimiento de la cola y, a su vez, evitar lastimar a la rata. Además, la intensidad del dolor se midió mediante el porcentaje de efecto máximo (PEM), (PEM = [(latencia postratamiento – latencia basal)/ (latencia umbral – latencia basal)].

Los grupos se dividieron en aquellos que recibieron bifalina, morfina y ketamina intratecales; o una combinación de bifalina y ketamina o morfina y ketamina. Otro grupo recibió naltrexona en los 10 minutos previos a la administración de bifalina más ketamina, mientras que el grupo control recibió solución salina. Para evaluar el efecto de la ketamina sobre la tolerancia a opioides inducida por la bifalina, se administraron dosis equipotentes intratecales de bifalina más ketamina 1 vez por día durante 10 días. Se efectuaron evaluaciones de la analgesia cada 3 días. Las diferencias en las respuestas se evaluaron con la prueba de Tukey.

Resultados

En este experimento se utilizó la combinación de un opioide -la bifalina o la morfina- con un antagonista del NMDA -la ketamina. La bifalina se administró de forma intratecal y su efecto analgésico fue de corta duración (60% al 70% del PEM a los 15 minutos), mientras que la ketamina produjo un efecto antinociceptivo muy pequeño y breve (25% del PEM a los 5 minutos), ya que se administró una dosis de 100 µg (a dosis mayores las ratas experimentarían hiperactividad, lo que imposibilitaría el estudio). Por otro lado, la administración de ketamina junto con morfina o bifalina potenció y prolongó la analgesia obtenida. El efecto antinociceptivo llegó al 90% del PEM a los 5 minutos y se prolongó por 30 minutos, y luego disminuyó al 50% del PEM a la hora de administrada la combinación de bifalina y ketamina. Se observó que la administración de naltrexona antes de la aplicación de bifalina más ketamina produjo una eliminación del efecto analgésico.

Otro aspecto surgido del estudio fue la aparición de tolerancia al efecto analgésico en los grupos tratados con bifalina o con la combinación de bifalina más ketamina luego de 10 días consecutivos de tratamiento. Este fenómeno apareció más rápidamente en el grupo que recibió la combinación de bifalina más ketamina que con la bifalina solamente.

Discusión y conclusiones

Los autores comentan que la aplicación intratecal de bifalina, aun a dosis bajas, tiene una potencia antinociceptiva muy elevada en pruebas de evaluación térmicas. En el presente estudio se observó que la ketamina intratecal presenta un efecto analgésico muy leve y que, debido a sus efectos excitatorios, no es posible aumentar su dosis. Estos resultados son congruentes con los obtenidos en otros ensayos efectuados.

Afirman que se verificó que la administración de ketamina -un antagonista de los receptores NMDA- junto con un opioide -la bifalina o la morfina-, provocó el aumento y la prolongación del efecto analgésico de los opioides en la prueba de retirada de la cola ante estímulos térmicos. Por lo tanto, sostienen que se pueden utilizar antagonistas del NMDA para potenciar los efectos analgésicos de la bifalina, y permitir el uso de dosis menores de este fármaco.

Por otro lado, comentan que los antagonistas del NMDA inhibieron la aparición de tolerancia al uso de los opioides en los modelos con animales. No obstante, en este estudio se observó que el grupo tratado con ketamina y bifalina adquirió tolerancia más rápidamente respecto del grupo tratado únicamente con dosis mayores de bifalina. Aluden que estos resultados pudieron deberse a la activación de los receptores kappa, que tienen un efecto de antitolerancia. En relación con esto, afirman que la activación repetitiva de los receptores mu y delta parece intervenir en la aparición de tolerancia, mientras que la dependencia psicológica y física puede evitarse con la activación de los receptores kappa. La bifalina presenta gran afinidad por los receptores mu y delta y menos por los receptores kappa. La administración de dosis bajas del fármaco (en el grupo bifalina más ketamina), parece haber determinado que gran parte de la sustancia se uniera sólo a los receptores mu y delta y no a los receptores kappa; mientras que a altas dosis (grupo de bifalina solamente) se produjo la activación de los receptores kappa.

Respecto de la dependencia, la bifalina ha demostrado generar este efecto de forma más lenta que la morfina, aspecto que puede deberse a la activación simultánea de los tres tipos de receptores; no obstante, sostienen que estas apreciaciones requieren confirmación futura.

En conclusión, los antagonistas del receptor NMDA pueden potenciar el efecto analgésico de los opioides como la bifalina y la morfina.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor