Comparan la Bioequivalencia de Dos Preparados de Tramadol en la Población de Brasil

• TITULO : Comparan la Bioequivalencia de Dos Preparados de Tramadol en la Población de Brasil
• AUTOR : Freitas Silva M, Schramm S, dos Reis Serra C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bioequivalence Evaluation Of Single Doses Of Two Tramadol Formulations: A Randomized, Open-Label, Two-Period: Crossover Study In Healthy Brazilian Volunteers
• CITA : Clinical Therapeutics 32(4):758-765, Abr 2010
• MICRO : El análisis farmacocinético en voluntarios sanos de Brasil sugiere que los preparados de prueba y de referencia conteniendo tramadol son bioequivalentes, dado que cumplieron los criterios regulatorios.

Introducción

El tramadol es un analgésico de acción central, muy útil para el tratamiento del dolor crónico moderado a grave. El fármaco se une en forma débil a los receptores µ, en tanto que los efectos antinociceptivos obedecen a la interacción sinérgica entre los mecanismos opioides agonistas y los no opioides. Este agente tiene un doble mecanismo de acción: estimula las vías inhibitorias descendentes en la médula espinal y, simultáneamente, aumenta la liberación y disminuye la recaptación de noradrenalina y de serotonina. Estas propiedades explican la eficacia similar del tramadol y de la codeína, a pesar de que la afinidad del tramadol por los receptores µ es 10 veces menor. Asimismo, el tramadol es mucho mejor tolerado que otros opiáceos. La concentración plasmática terapéutica del tramadol es de 100 a 300 ng/ml. Cuando se lo administra en preparados de liberación inmediata, la concentración máxima (C_máx) se alcanza en el transcurso de 2 horas, mientras que el tiempo de vida media es de 5 a 6 horas. Luego de su ingesta, el fármaco se absorbe rápidamente y casi por completo; no obstante, la biodisponibilidad es de sólo un 65% a un 70% por el importante metabolismo de primer paso hepático. El tramadol se metaboliza rápidamente en el hígado y se elimina por la orina. Habitualmente, se utiliza para el tratamiento del dolor moderado a grave; debido a su corta vida media, se debe administrar 4 a 6 veces por día, una situación que complica la eficacia analgésica, especialmente durante la noche y en los pacientes que requieren terapia prolongada.

En Brasil, la utilización de fármacos genéricos se considera una prioridad por parte de las autoridades del Ministerio de Salud; sin embargo, el registro de estas drogas requiere de ensayos de bioequivalencia. Para que un producto sea reemplazado por un genérico es necesario que ambos sean equivalentes en términos terapéuticos. La biodisponibilidad de una droga es el índice y la magnitud con los que el ingrediente activo o la molécula terapéutica se absorben y se tornan disponibles en el sitio necesario. Dos fármacos se consideran bioequivalentes cuando son similares farmacológicamente. Los estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia aportan información muy importante, en especial porque se ha comprobado que diversos productos comerciales, con igual cantidad de los mismos agentes, se asocian con diferencias marcadas en la respuesta terapéutica. En muchas circunstancias, estas diferencias están relacionadas con la distinta absorción de los diversos preparados.

Actualmente se dispone en Brasil de 12 productos con tramadol, de diferentes laboratorios. Una búsqueda efectuada por los expertos no identificó publicaciones en relación con la bioequivalencia de estos preparados en la población brasileña. Por ende, el objetivo del presente estudio fue comparar los perfiles farmacocinéticos y evaluar la bioequivalencia de un preparado de prueba (PP) con 100 mg de tramadol respecto de un preparado de referencia (PF) con la misma dosis, ambos comercialmente disponibles en Brasil. El estudio fue diseñado con el propósito de que las autoridades regulatorias aprueben la comercialización de un genérico.

Métodos

El estudio abarcó voluntarios sanos de 18 a 45 años, sometidos a examen físico, estudios de laboratorio y electrocardiograma al principio y al final del estudio. Los participantes tenían peso normal y no presentaban indicios de enfermedades renales, cardíacas, neurológicas o metabólicas. No recibían tratamiento farmacológico alguno.

La biodisponibilidad de cada uno de los preparados de tramadol se determinó después de la ingesta, en ayunas, de una única dosis de 100 mg. El estudio tuvo un diseño abierto y cruzado, con un intervalo de 12 días entre cada una de las fases (según los expertos, este período debe superar 7 vidas medias de la droga en estudio, de 5 a 6 horas para el tramadol).

Los voluntarios fueron internados la noche anterior al estudio; a la mañana siguiente, los sujetos del grupo A recibieron 100 mg del PR, mientras que los participantes del grupo B fueron tratados con 100 mg del PP; en la segunda fase, las terapias se invirtieron. Los sujetos no pudieron ingerir alimentos hasta 4 horas después de la toma del tramadol. A las 4, 7 y 10 horas recibieron una comida estándar. Se tomaron muestras seriadas de sangre desde la media hora posterior a la ingesta hasta las 24 horas.

Los niveles de tramadol en sangre se determinaron con un método validado de cromatografía líquida de alta resolución, metodología que permite cuantificar niveles del tramadol entre los 20 y los 1 000 ng/ml. La linealidad de la relación entre los cocientes del área pico y las concentraciones correspondientes se demostraron con coeficientes de correlación, obtenidos mediante modelos de regresión lineal.

Para cada voluntario se creó una curva de perfil de concentración y tiempo y se calcularon los valores promedios de la C_máx, del tiempo hasta la C_máx (T_máx), del área bajo la curva (ABC_0-t), del ABC_0-∞, de la vida media (t_1/2) y del k_e para el PR y el PP con un modelo no compartimental. Los datos se transformaron en forma logarítmica y se utilizaron en modelos ANOVA.

Resultados

Trece hombres y 13 mujeres integraron la muestra de análisis; todos completaron la investigación. La edad promedio de los participantes fue de 30 años; el peso promedio, de 64 kilos y la talla promedio, de 166 cm. Con ambos productos se obtuvieron perfiles similares de concentración de tramadol.

Los valores promedio de la C_máx, el T_máx, el ABC_0-t, el ABC_0-∞ y el t_1/2 no difirieron significativamente entre los preparados, un fenómeno que sugiere que los perfiles plasmáticos producidos por el PP no son distintos a los que se logran con el PR.

Los valores promedio para el PP fueron los siguientes: C_máx: 310.11 ng/ml; ABC_0-t: 2 118.36 ng · h/ml; ABC_0-∞: 2 425.91 ng · h/ml y t_1/2: 4.58 horas. Los valores para el PR fueron, en igual orden, de 284.23 ng/ml; 2 025.76 ng · h/ml; 2 274.64 ng · h/ml y 4.68 horas. La mediana del T_máx fue de 1.50 (1.0 a 3.50) para el PP y de 1.50 (1.0 a 4.0) hora para el PR.

Mediante el modelo ANOVA no se detectaron diferencias importantes para la C_máx, el ABC_0-t o el ABC_0-∞ según el preparado, la secuencia o el período. La bioequivalencia entre los productos se determinó con los intervalos de confianza del 90% (IC) para los valores de la C_máx, del ABC_0-t y para el ABC_0-∞, con datos transformados en forma logarítmica. Los IC para el cociente de la C_máx (1.01 a 1.17), para el ABC_0-t (1.0 a 1.13) y para el ABC_0-∞ (1.0 a 1.14) reunieron los criterios regulatorios.

Ninguno de los preparados se asoció con efectos adversos graves; la somnolencia y las cefaleas leves fueron las manifestaciones secundarias más comunes (n = 4 y 5, respectivamente). No se detectaron alteraciones clínicas ni en los parámetros de laboratorio.

Discusión

Las condiciones adoptadas en la presente investigación cumplieron los requisitos de las normas regulatorias (utilización de una única dosis, en voluntarios sanos, tratados en ayunas y con alimentación estandarizada). En cambio, los resultados no son aplicables a otras poblaciones o a preparados estudiados en otras condiciones.

Todos los valores promedio calculados para los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los referidos en investigaciones previas. La mediana del T_máx para el tramadol fue de 1 a 4 horas después de la ingesta de la medicación, en ambos casos. El modelo ANOVA no sugirió efectos significativos del producto, de la secuencia o del período para la C_máx, el ABC_0-t o el ABC_0-∞. Los IC para los cocientes de la C_máx, del ABC_0-t y para el ABC_0-nn, para el PP y el PR, estuvieron en el espectro de 0.80 a 1.25, tal como lo establecen la agencias regulatorias para confirmar la bioequivalencia. Por lo tanto, ambos preparados reunieron los criterios que permiten asumir la bioequivalencia en términos del índice y la magnitud de la absorción. Por ende, cualquiera de los productos podría utilizarse en forma indistinta.

Conclusiones

Los resultados farmacocinéticos y estadísticos no sugieren diferencias importantes entre el PP y el PR con 100 mg de tramadol, en sujetos sanos brasileños.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor