Los Estudios Naturalísticos o de Efectividad sobre Antipsicóticos Presentan. Limitaciones Metodológicas de Importancia

• TITULO: Los Estudios Naturalísticos o de Efectividad sobre Antipsicóticos Presentan. Limitaciones Metodológicas de Importancia
• AUTOR: Möller H
• TITULO ORIGINAL: Do Effectiveness («Real World») Studies on Antipsychotics Tell Us The Real Truth?
• CITA: European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 258(5):257-270, Ago 2008
• MICRO: Los estudios naturalísticos o de efectividad presentan limitaciones metodológicas que afectan la validez y la interpretación de sus resultados. Por este motivo, no son adecuados para poner en duda los resultados obtenidos en estudios de fase III. 

Introducción y objetivos

Los estudios de fase III o de eficacia se efectúan con el objetivo de obtener la autorización para utilizar una droga para el tratamiento de un trastorno determinado. Su comparación con los estudios de efectividad o naturalísticos, de características metodológicas menos restrictivas, es creciente. Existe consenso respecto del nivel elevado de validez interna y el nivel bajo de validez externa de los estudios de fase III. Esto se debe a la aplicación de criterios de exclusión que resulta en la selección de una población de pacientes no representativa de la población atendida en la práctica habitual. En consecuencia, dichos ensayos son complementados con estudios de fase IV, que permiten efectuar una evaluación más parecida a la práctica clínica habitual. No obstante, existen problemas metodológicos que limitan la interpretación de los resultados de los estudios de efectividad de fase IV. En el presente trabajo se evaluaron las ventajas reales de los estudios de efectividad sobre la base de ciertas consideraciones metodológicas acerca de algunos de ellos, que no resultaron útiles para corroborar la superioridad de los antipsicóticos de segunda generación respecto de los agentes de primera generación.

Consideraciones metodológicas de los estudios de efectividad

Los estudios de efectividad se diseñan con el objetivo de evaluar el efecto de un determinado fármaco en condiciones similares a las observadas en la práctica habitual. Algunos estudios de efectividad tienen una validez externa elevada en términos de representatividad. No obstante, esto no puede definirse de antemano, sino que requiere la evaluación de las características de cada ensayo. Algunos estudios de efectividad incluyen modos de selección de pacientes diferentes a los de los estudios de fase III. Por ejemplo, los primeros, en general, no excluyen a los pacientes con comorbilidades ni restringen la selección de los participantes según la gravedad del cuadro clínico que presentan. Además, se incluyen pacientes con antecedentes de tratamiento, que toman otros fármacos en forma concomitante o que no respondieron adecuadamente a una terapia determinada. De acuerdo con lo antedicho, los estudios de efectividad permiten la obtención de más información en comparación con los estudios de fase III. No obstante, a menudo no se efectúan análisis especialmente destinados a evaluar la influencia de las variables mencionadas sobre los resultados obtenidos. Además, la inclusión de pacientes con comorbilidades o que reciben tratamientos alternativos puede generar un aumento significativo de la varianza.

Por lo común, los estudios de efectividad se efectúan para comparar los resultados del tratamiento con diferentes drogas. Sin embargo, en ausencia de diferencias estadísticamente significativas no es posible afirmar la equivalencia entre ambos tratamientos, ya que esto requiere un diseño especialmente destinado para dicho fin. La ausencia de un grupo asignado a placebo también limita la interpretación de los resultados de los estudios de efectividad. Esto se debe a que, en ausencia de un grupo placebo, no puede asegurarse que la droga activa sea evaluada en una población sensible al efecto de dicha droga. En el peor de los casos, la ausencia de diferencias entre ambos fármacos respecto del resultado del tratamiento se deberá a la falta total de efectividad de estos.

Otro tema que se debe considerar es la utilidad de la aplicación de parámetros de evaluación de eficacia como la ausencia de interrupción del tratamiento o la disminución de la necesidad de atención especializada. Dichos parámetros pueden verse influenciados fácilmente por los investigadores y tienen una validez psicométrica limitada. Otro parámetro de evaluación empleado en los estudios de efectividad es la calidad de vida de los pacientes. Dicho parámetro resulta importante, ya que permite apreciar la visión subjetiva del enfermo respecto de los resultados del tratamiento. Clásicamente se emplean escalas autoaplicadas para valorar la calidad de vida de los pacientes, y los resultados que se obtienen son útiles para complementar la visión del investigador. No obstante, la correlación entre la apreciación del investigador y la apreciación subjetiva del paciente puede ser insuficiente. En general, no queda claro qué aspectos de la calidad de vida se ven reflejados en el puntaje de tales escalas. Además, la sensibilidad de las escalas autoaplicadas destinadas a evaluar la calidad de vida puede ser insuficiente para detectar diferencias entre dos fármacos. En conclusión, el empleo de escalas de evaluación de la calidad de vida se ve limitado por la probabilidad de no hallar diferencias entre dos drogas.

El patrocinio de los estudios aleatorizados y controlados por parte de compañías farmacéuticas aumenta el riesgo de sesgos. Esto se verifica aun al considerar los estudios de fase III utilizados para obtener la autorización para comercializar una droga. No obstante, debe considerarse que la metodología de todos los estudios aleatorizados y controlados empleados para autorizar la comercialización de una droga es evaluada por las autoridades correspondientes. En general, los autores de los estudios de efectividad destacan la ausencia de patrocinio por parte de las compañías farmacéuticas como una ventaja. No obstante, el patrocinio de los ensayos por otras entidades también puede distorsionar los resultados obtenidos. Esta cuestión merece ser evaluada.

Los estudios de efectividad Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) y Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1) generalmente son citados por los detractores de las ventajas de los antipsicóticos de segunda generación frente a los agentes de primera generación. No obstante, dichos estudios presentan limitaciones metodológicas considerables que afectan la aceptabilidad de sus resultados. A continuación se describirán las características de los estudios CATIE, CUtLASS y de otros dos similares.

Estudio CATIE

El estudio CATIE fue patrocinado por el National Institute of Mental Health. Puede considerarse importante si se tiene en cuenta que incluyó a 1 493 pacientes atendidos en 57 instituciones, que tuvo un diseño complejo y que su duración fue de 18 meses. No obstante, existen cuestiones metodológicas que han motivado una importante controversia. En primer lugar, el criterio principal de evaluación del resultado del tratamiento antipsicótico fue el tiempo transcurrido hasta su interrupción, sin importar el motivo. La consideración de la ausencia de interrupción del tratamiento se asocia con diferentes problemas. Por ejemplo, la mayoría de los participantes del estudio CATIE tenía antecedentes de tratamiento con otro antipsicótico. El perfil farmacológico del antipsicótico que recibió el paciente antes de comenzar el estudio podría haber resultado desaconsejable respecto del antipsicótico administrado al efectuar el estudio CATIE, lo que pudo derivar en complicaciones. Por ejemplo, podría haber efectos histaminérgicos y colinérgicos de rebote si el antipsicótico administrado con anterioridad tuvo acción antihistaminérgica o anticolinérgica y el nuevo antipsicótico no las tenía. Además, la proporción de pacientes tratados con risperidona y olanzapina que tenían antecedente de tratamiento con el mismo antipsicótico fue mayor en comparación con lo observado al considerar otras drogas. Esto podría haber influido de manera positiva sobre los resultados inherentes a dichos fármacos.

El autor del trabajo destaca el hecho de que el estudio CATIE no consistió en la administración de un tratamiento agudo, sino en la evaluación de sujetos que presentaban un cuadro parcialmente estable, subagudo o en remisión incompleta. Más aún, la población estudiada incluyó pacientes relativamente crónicos. Además, la proporción de individuos parcialmente refractarios al tratamiento no se informó en el estudio, pero constituye un factor de confusión. De acuerdo con lo informado, los pacientes refractarios en sentido estricto fueron excluidos del ensayo. Los investigadores del estudio concluyen señalando que la respuesta terapéutica fue insuficiente en el grupo de pacientes evaluados. Debe considerarse que la detección de diferencias significativas entre el tratamiento con dos antipsicóticos es menos probable si los pacientes no presentan un cuadro agudo. En coincidencia, la mejoría sintomática informada en el estudio CATIE al administrar determinados antipsicóticos fue significativamente inferior en comparación con la informada en ensayos clínicos efectuados en pacientes con cuadros más agudos.

El resultado principal del estudio CATIE indica que el antipsicótico atípico olanzapina fue superior al resto de los antipsicóticos atípicos y al antipsicótico típico perfenazina. No obstante, la diferencia entre la olanzapina y la perfenazina no fue significativa. En líneas más generales, los autores del estudio concluyeron afirmando que los antipsicóticos atípicos no resultaron superiores en comparación con la perfenazina. Debe tenerse en cuenta que en el estudio CATIE se administraron dosis de olanzapina significativamente superiores respecto de las dosis terapéuticas recomendadas. Asimismo, la dosis de perfenazina empleada fue muy baja con el objetivo de disminuir el riesgo de síntomas extrapiramidales. El uso de dosis elevadas de olanzapina permitiría explicar la mayor eficacia de la droga en términos de abandono del tratamiento. Esto permite sugerir que la olanzapina tiene un margen de tolerabilidad elevado y que el aumento ponderal sólo provoca la interrupción del tratamiento luego de un período considerable de tiempo.

Otra cuestión que es preciso tener en cuenta es la exclusión de todos los pacientes con disquinesias tardías en la distribución aleatoria que incluyó la administración de perfenazina. En cambio, estos pacientes no se excluyeron de la distribución aleatoria destinada a asignar un antipsicótico de segunda generación. Dicho procedimiento, que favoreció la administración de antipsicóticos atípicos y descartó el empleo de agentes típicos en presencia de disquinesias tardías, constituye un error metodológico grave. La exclusión de los pacientes que presentan un riesgo elevado de padecer un determinado efecto adverso asociado con la administración de agentes típicos impide la apreciación de las ventajas reales de un tratamiento frente a otro. Es decir, el riesgo de efectos adversos extrapiramidales asociado con la administración de perfenazina fue subestimado. Debe considerarse que la aparición de efectos adversos extrapiramidales no sólo afecta el desempeño motor de los pacientes, sino que también tiene consecuencias sobre las características psicopatológicas. Más aún, los pacientes esquizofrénicos con disquinesias tardías representan un grupo de mayor gravedad y peor pronóstico. Lo antedicho permite apreciar que el diseño del estudio estuvo sesgado a favor de uno de los tipos de droga.

La consideración del tiempo transcurrido hasta la interrupción no permite apreciar de manera completa el curso de respuesta al tratamiento. Además, no se evaluaron los motivos de la interrupción de la terapia cuando ésta obedeció a la decisión del paciente. Esto podría haber acarreado una subestimación de la proporción de suspensiones vinculadas con la tolerabilidad. Otra limitación del estudio CATIE se asocia con la gran cantidad de centros involucrados en el proyecto de investigación. A pesar de las limitaciones mencionadas, el estudio CATIE fue muy publicitado. La conclusión más difundida fue que, en general, los antipsicóticos de segunda generación no son más efectivos pero son más costosos que los agentes de primera generación. No obstante, dicha conclusión no resulta sostenible al considerar las limitaciones mencionadas.

Estudio CUtLASS

Al igual que el estudio CATIE, el estudio CUtLASS fue publicado en una revista científica prestigiosa y patrocinado por un ente gubernamental no vinculado con la industria farmacéutica. El estudio se llevó a cabo en el Reino Unido y participaron 227 pacientes que requerían un cambio de medicación antipsicótica debido a respuesta inadecuada o a la aparición de eventos adversos. Se llevó a cabo una distribución aleatoria para administrar un antipsicótico típico o un agente atípico diferente de la clozapina. Los participantes presentaban un cuadro psiquiátrico estable, relativamente crónico y parcialmente refractario al tratamiento.

El parámetro principal de evaluación del resultado del tratamiento fue la calidad de vida de los pacientes. Los resultados indicaron la ausencia de diferencias de significación estadística entre los pacientes tratados con antipsicóticos típicos o atípicos al aplicar la Quality of Life Scale y al considerar los índices de interrupción y la mejoría sintomática. Asimismo, no se observaron diferencias significativas respecto del costo de ambos tratamientos. Los autores de ese estudio concluyeron señalando que en pacientes con esquizofrenia que requieren un cambio de antipsicótico, los agentes atípicos diferentes de la clozapina no presentan ventajas frente a los agentes típicos en términos de calidad de vida, sintomatología o costo del tratamiento. Resulta llamativo que la prescripción de drogas más baratas no se haya asociado con una disminución del costo del tratamiento, hecho que los autores atribuyen a la equiparación de los costos al considerar la hospitalización de los pacientes. Esto debe ser tenido en cuenta, ya que en general se prescriben drogas más económicas con el objetivo de disminuir los costos del tratamiento.

En opinión del autor de este trabajo, resulta necesario considerar algunos aspectos metodológicos del estudio CUtLASS. En primer lugar, la cantidad de participantes fue limitada como para permitir una comparación adecuada entre diferentes tratamientos. Además, la consideración de la calidad de vida como parámetro de efectividad del tratamiento puede resultar inadecuada para detectar diferencias entre las drogas. Otro aspecto relevante es que las evaluaciones efectuadas en el estudio no pueden considerarse a doble ciego, y que la distribución aleatoria sólo se efectuó para asignar el tratamiento con antipsicóticos típicos o atípicos. Asimismo, se permitió a los participantes el empleo de drogas concomitantes.

Por otra parte, el autor del presente estudio sugiere la existencia de un sesgo respecto de la elección del antipsicótico típico administrado, que fue la sulpirida. Dicha droga no es empleada con frecuencia, ya que en estudios anteriores se informó la ausencia de superioridad, inclusive frente a la administración de placebo. Es posible asumir que la sulpirida se empleó como droga sustituta de la amisulpirida, que es más costosa. Si bien la sulpirida no tiene las mismas características farmacológicas que la amisulpirida, puede ser considerada un agente típico con características similares a los agentes atípicos.

Otra limitación del estudio CUtLASS es la inclusión de cantidades diferentes de pacientes tratados con cada droga, dado que la elección del fármaco que sería administrado estuvo a cargo del profesional tratante. La gran cantidad de drogas incluidas en cada grupo limita la interpretación de los resultados y la obtención de conclusiones en términos de rentabilidad, eficacia y tolerabilidad. Es decir, el estudio incluyó una cantidad elevada de drogas y el número de pacientes que recibió cada droga fue limitado. Entonces, los resultados sólo serían válidos al comparar los grupos de drogas como clase. Por otra parte, el autor indica que en el CUtLASS se aplicaron métodos de evaluación estadística muy sofisticados, que podrían generar una abstracción de la realidad. Otra limitación que se señala se relaciona con el hallazgo de una escasa variación sintomática durante el año de tratamiento. Esto podría indicar que la población evaluada no era sensible al efecto de las drogas o que los antipsicóticos administrados no tenían un nivel adecuado de eficacia. Para demostrar una respuesta real al tratamiento hubiera sido necesario contar con un grupo placebo, destaca el autor.

Otros estudios

En el estudio de efectividad efectuado por McCue y colaboradores se evaluó el resultado del tratamiento agudo con antipsicóticos. Según los autores, el estudio no fue patrocinado por compañías farmacéuticas. La evaluación fue abierta y se llevó a cabo en 327 pacientes con cuadros agudos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme. Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona o ziprasidona. Se utilizó una dosis media de haloperidol elevada en comparación con las recomendadas. En cuanto a los antipsicóticos atípicos, la dosis utilizada fue aproximadamente la dosis terapéutica recomendada. De acuerdo con los resultados, el haloperidol, la olanzapina y la risperidona fueron más efectivos que el resto de las drogas. El parámetro principal de evaluación fue la ausencia de necesidad de hospitalización. Dicho parámetro puede permitir que los profesionales efectúen un sesgo voluntario. Más aún, la diferencia estadísticamente significativa observada entre las drogas no coincidió con el resultado de la evaluación sintomática de los participantes.

El estudio de efectividad efectuado por Rosenheck y colaboradores fue patrocinado por la Veterans Administration. Se llevó a cabo para comparar el tratamiento con olanzapina frente a la administración de haloperidol en 309 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. El estudio fue aleatorizado y a doble ciego e incluyó un grupo de referencia. Si bien el estudio fue de efectividad, se aplicaron criterios de selección estrictos. Por ejemplo, los participantes debían tener un nivel sintomático elevado y presentar una disfunción social significativa. El parámetro principal de evaluación fue el costo del tratamiento. En segundo lugar se evaluó la aparición de efectos adversos y otros parámetros. Se permitió la administración preventiva de benztropina junto con el empleo de haloperidol. El autor del presente trabajo considera que esto limita la interpretación de los resultados, ya que favorece la tolerabilidad del haloperidol en términos de efectos adversos extrapiramidales, una de las principales desventajas del tratamiento. La importancia de dicha limitación es aún mayor si se considera que la principal ventaja de la olanzapina frente al haloperidol es su tolerabilidad respecto de la aparición de síntomas extrapiramidales. También debe considerarse que el costo de la olanzapina es alto por la ausencia de genéricos más baratos. Además, la prescripción simultánea de una droga y un agente que contrarresta sus efectos adversos no es justificable ante la existencia de otra droga que no requiere agentes adicionales para ser tolerada adecuadamente. Otra limitación de la prescripción de anticolinérgicos a largo plazo es la afectación del desempeño cognitivo de los pacientes esquizofrénicos, que se suma al déficit propio de la enfermedad. No se hallaron diferencias significativas entre la olanzapina y el haloperidol respecto de la permanencia en el estudio, la mejoría sintomática, la calidad de vida y la aparición de síntomas extrapiramidales. No obstante, la interpretación de dichos resultados se ve limitada por las cuestiones ya discutidas.

Conclusión

Los estudios de efectividad pueden contribuir al conocimiento de los profesionales acerca del empleo de antipsicóticos. Uno de los hallazgos de importancia obtenidos mediante este tipo de estudios es que las drogas más nuevas no siempre son superiores respecto de las drogas más antiguas en términos de eficacia, cumplimiento terapéutico, calidad de vida y otros parámetros. No obstante, el autor considera que los estudios de efectividad presentan limitaciones metodológicas que afectan la validez y la interpretación de sus resultados. Según lo informado, la mayoría de los trabajos sobre los antipsicóticos de segunda generación patrocinados por la industria farmacéutica no presenta problemas metodológicos graves o hipotéticamente intencionales. Las cuestiones metodológicas mencionadas permiten sugerir que los estudios de efectividad no son adecuados para poner en duda los resultados obtenidos en estudios de fase III. Se recomienda considerar toda la información disponible a la hora de tomar decisiones terapéuticas relacionadas con la administración de antipsicóticos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría