Utilidad del Tratamiento Combinado con Olanzapina y Fluoxetina en Caso de Depresión Bipolar

• TITULO: Utilidad del Tratamiento Combinado con Olanzapina y Fluoxetina en Caso de Depresión Bipolar
• AUTOR : Deeks E, Keating G
• TITULO ORIGINAL: Olanzapine/Fluoxetine: A Review of its Use in the Treatment of Acute Bipolar Depression
• CITA : Drugs 68(8):1115-1137, 2008
• MICRO: El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resulta eficaz en caso de depresión bipolar aguda ya que mejora la sintomatología en mayor medida que la olanzapina o la lamotrigina, y en general es bien tolerado.  

Introducción y objetivos

Se estima que la prevalencia de trastorno bipolar a lo largo de la vida es del 4%. La enfermedad se caracteriza por la alternancia de episodios de depresión, manía o hipomanía y eutimia y sintomatología subclínica interepisódica. De acuerdo con el cuadro clínico se definen los trastornos bipolares tipo I y tipo II. En caso de presentarse 4 o más episodios de aumento o descenso del estado de ánimo en un año, se considera que el paciente es un ciclador rápido. Con frecuencia, el trastorno bipolar se presenta en comorbilidad con otras entidades psiquiátricas. El riesgo de suicidio puede ser elevado y la afectación del desempeño psicosocial resulta habitual. Generalmente se observa el predominio de los episodios depresivos frente a los episodios maníacos.

Entre las drogas empleadas para el tratamiento del trastorno bipolar se incluyen los estabilizadores del estado de ánimo, los antidepresivos y los antipsicóticos atípicos. Según lo informado, la administración de los antipsicóticos atípicos olanzapina o quetiapina es de utilidad en caso de depresión bipolar. Asimismo, en Estados Unidos se encuentra aprobada la formulación combinada de dosis fijas de olanzapina y fluoxetina para el tratamiento de los casos de trastorno bipolar que cursan episodios de depresión. El presente estudio de revisión se llevó a cabo para evaluar las características farmacológicas y clínicas asociadas con el empleo de la formulación combinada de dosis fijas de olanzapina y fluoxetina para el tratamiento de la depresión bipolar aguda.

Características farmacodinámicas

La olanzapina es un antipsicótico atípico con una afinidad elevada por los receptores serotoninérgicos 5-HT_2A-C y 5-HT₆, dopaminérgicos D_2-4, α₁-adrenérgicos e histaminérgicos H₁. Asimismo, tiene afinidad moderada por los receptores 5-HT₃ y 5-HT₇, D₁ y D₅, muscarínicos M_1-5 y α₂-adrenérgicos. La afinidad de la droga por los receptores 5-HT_2A es más elevada que por los receptores D₂. La administración de dosis terapéuticas de olanzapina se asocia con un riesgo bajo de síntomas extrapiramidales. Entre los efectos adversos de la droga se incluyen la somnolencia y el aumento ponderal debidos a la actividad sobre los receptores H₁, los efectos anticolinérgicos como la xerostomía relacionados con el bloqueo muscarínico, y la hipotensión ortostática debida al efecto sobre los receptores α₁-adrenérgicos. Se postula que el efecto terapéutico de la olanzapina en términos de depresión se relaciona con su acción sobre los receptores 5-HT_2A. En cambio, el efecto antimaníaco se debería al antagonismo dopaminérgico. Por último, ambos sistemas de neurotransmisión interactuarían para lograr la estabilización del estado de ánimo.

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) potente cuyo efecto resulta en un aumento del nivel de serotonina en las sinapsis neuronales. Además, la droga tiene un efecto débil de inhibición de los transportadores de dopamina y noradrenalina.

La combinación entre la fluoxetina y la olanzapina resultaría en un efecto de sinergia o adición. No obstante, el mecanismo exacto de acción del tratamiento combinado no es claro. De acuerdo con lo informado en estudios efectuados en animales de experimentación, el efecto del tratamiento combinado se relaciona con los sistemas noradrenérgico, dopaminérgico y serotoninérgico. La administración de fluoxetina y olanzapina aumentaría el nivel de monoaminas y de factor de crecimiento fibroblástico tipo 2 (FGF-2) en algunas regiones cerebrales vinculadas con la fisiopatología de la depresión. Además, la olanzapina aumentaría el nivel de tirosina hidroxilasa, enzima limitante en la vía de síntesis de la noradrenalina. Dicho efecto estaría favorecido por la acción de la fluoxetina. Ambas drogas promoverían la proliferación celular en ciertas regiones cerebrales. Este hallazgo es importante ya que la atrofia neuronal se asocia con la fisiopatología de la depresión. Otro hallazgo relacionado con la administración combinada de fluoxetina y olanzapina es el aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus. En cuanto al perfil de tolerabilidad de las drogas, debe considerarse que la olanzapina tiene efectos negativos sobre algunos parámetros metabólicos como los perfiles lipídico y glucémico. Por ultimo, el tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina se asoció con un aumento de los niveles de prolactina.

Propiedades farmacocinéticas de la administración conjunta de olanzapina y fluoxetina

La concentración plasmática máxima (C_máx) asociada con una toma de 50 mg de fluoxetina y 12 mg de olanzapina se alcanza a las 4 a 6 horas de administración. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción o la biodisponibilidad de las drogas. La olanzapina tiene un perfil farmacocinético lineal y la concentración alcanzada en estado estacionario es del doble en comparación con la concentración observada luego de la administración de una toma. Dicho estado estacionario se alcanza una vez transcurrida una semana de tratamiento. La terapia prolongada se asocia con concentraciones plasmáticas más elevadas de fluoxetina en comparación con lo observado tras la administración de una sola toma. En coincidencia con la olanzapina, la fluoxetina presenta un perfil farmacocinético lineal. El estado estacionario de la fluoxetina se logra luego de 2 a 4 semanas de tratamiento. No se observan diferencias de concentración plasmática en estado estacionario al administrar las drogas como monoterapia o en forma combinada. Tanto la olanzapina como la fluoxetina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y tienen una distribución generalizada.

La olanzapina es metabolizada mediante reacciones de glucuronidación y oxidación que resultan en la generación de metabolitos inactivos. En las reacciones de oxidación intervienen las enzimas del sistema citocromo P450 CYP2D6 y CYP1A2. La droga se elimina por orina y, en menor medida, por heces. Su vida media de eliminación es de 30 horas. La fluoxetina es metabolizada en el hígado por las enzimas CYP2D6 y CYP2C. Como resultado se genera el metabolito activo norfluoxetina. La droga se elimina principalmente por orina y en menor medida por heces. La vida media de la fluoxetina asociada con el tratamiento a corto y a largo plazo es de 1 a 3 días y de 4 a 6 días, respectivamente. En cuanto a la norfluoxetina, la vida media puede alcanzar los 16 días.

Debe considerarse que la eliminación de la olanzapina puede verse enlentecida en la población de pacientes ancianos. Si bien el perfil farmacocinético de la fluoxetina no se vería afectado por la edad, se recomienda precaución al administrar el tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina a individuos ancianos. La dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia hepática. En cambio, no sería necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Por último, ambas drogas se excretan por leche materna.

Interacciones farmacológicas

La fluoxetina puede aumentar la C_máx y el área bajo la curva y disminuir la depuración de la olanzapina debido a que inhibe a la CYP2D6. No obstante, la coadministración de ambas drogas no se asocia con la afectación de la vida media de eliminación o del tiempo transcurrido hasta alcanzar la C_máx de la olanzapina. Además, la modificación de la depuración de la olanzapina debida al efecto de la fluoxetina no se considera importante desde el punto de vista clínico. No existe información sobre el efecto de la olanzapina sobre la farmacocinética de la fluoxetina.

La administración de agentes que inhiben a las enzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de ambas drogas o que las inducen, modificará su perfil farmacocinético. Debe tenerse precaución ante la combinación del tratamiento con fluoxetina y olanzapina y los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) ya que puede tener consecuencias fatales. Tampoco se recomienda combinar fluoxetina y olanzapina con pimozida debido al riesgo de prolongación del intervalo QT corregido (QTc). La coadministración de olanzapina y fluoxetina con otros agentes serotoninérgicos aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico. Además, el alcohol y el diazepam pueden potenciar la hipotensión ortostática asociada con el tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina que, a su vez, potencia el efecto de las drogas antihipertensivas. Por último, la coadministración con agentes anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Eficacia terapéutica

De acuerdo con la información disponible, el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina tiene eficacia en caso de depresión asociada con el trastorno bipolar I o II. Comparadas con la administración de placebo, las drogas disminuyen la gravedad sintomática de manera significativa luego de 8 semanas de tratamiento. No obstante, la diferencia significativa frente al placebo pude detectarse luego de una semana de tratamiento comparado con placebo. El índice de respuesta terapéutica también resulta significativamente superior entre los pacientes que reciben fluoxetina y olanzapina. Lo mismo se observa al evaluar el tiempo medio transcurrido hasta la obtención de la respuesta. El índice de remisión asociado con el tratamiento combinado es significativamente superior al observado ante la administración de placebo. La monoterapia con olanzapina también resulta significativamente superior respecto de la administración de placebo en términos de índice de respuesta y remisión. La utilidad del tratamiento combinado también se verificó en pacientes con trastorno bipolar y ansiedad comórbida. Dicha utilidad se relacionó con la mejoría de la sintomatología depresiva y ansiosa y con los índices de respuesta y remisión. En cuanto a los síntomas maníacos, el efecto del tratamiento combinado fue limitado pero significativamente superior respecto del placebo. La monoterapia con olanzapina también resultó de utilidad en términos de sintomatología ansiosa y maníaca. Otro hallazgo a destacar es la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud asociada con la administración de olanzapina y fluoxetina.

El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resulta más efectivo que la monoterapia con olanzapina o lamotrigina en términos de mejoría de la sintomatología depresiva en pacientes con depresión bipolar. También se verificaron ventajas para el tratamiento combinado comparado con la monoterapia con olanzapina al evaluar el índice de respuesta. En cambio, no se hallaron diferencias frente a la lamotrigina. De todos modos, el tiempo transcurrido hasta la obtención de la respuesta fue significativamente inferior al aplicar el tratamiento combinado. En cuanto a los índices de remisión, el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resultó ventajoso comparado con la monoterapia con olanzapina y similar frente a la administración de lamotrigina. En pacientes cicladores rápidos, el uso de olanzapina combinada con fluoxetina sería superior a la monoterapia con olanzapina en términos de mejoría de la sintomatología depresiva. No se observaron diferencias significativas entre el tratamiento combinado y la monoterapia con olanzapina en cuanto a la mejoría de los síntomas de ansiedad asociados con la depresión bipolar. Respecto de los síntomas maníacos, el tratamiento combinado resultó superior respecto de la lamotrigina pero no difirió frente a la administración de olanzapina.

La tendencia suicida mejoraría en mayor medida al emplear olanzapina combinada con fluoxetina comparado con lo observado ante la monoterapia con lamotrigina. Lo mismo se verificó al evaluar la mejoría global del cuadro clínico de los pacientes bipolares depresivos. Por último, el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resulta significativamente superior a aquél con olanzapina o lamotrigina en términos de mejoría de la calidad de vida y del desempeño de los pacientes, respectivamente.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resulta bien tolerado. Los eventos adversos con una frecuencia significativamente mayor entre los pacientes que reciben tratamiento combinado que en aquellos asignados a placebo serían: diarrea, aumento ponderal, xerostomía, astenia y aumento del apetito. Dicho perfil de efectos no deseados se asemeja al observado ante la monoterapia con olanzapina. En comparación con la administración de lamotrigina, el tratamiento combinado provocaría somnolencia, aumento del apetito y del peso corporal, xerostomía, sedación y temblor con mayor frecuencia. La hipotensión ortostática sería significativamente más frecuente entre los pacientes que reciben tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina que en quienes reciben monoterapia con olanzapina o placebo.

El aumento ponderal es un efecto adverso que se observa al administrar olanzapina sola o combinada con fluoxetina. Su magnitud y frecuencia resultan superiores ante dicho tratamiento comparadas con el empleo de lamotrigina o placebo. El tratamiento combinado también provocaría un aumento significativo de la glucemia comparado con el uso de placebo. No se informaron diferencias significativas frente a la lamotrigina al respecto. En cambio, la administración de olanzapina y fluoxetina provoca una afectación del perfil lipídico (excepto los triglicéridos) y del nivel de prolactina significativamente mayor que con la administración de lamotrigina o placebo.

El tratamiento combinado a corto plazo no se asocia con un aumento de la incidencia de manía. No se informaron diferencias al respecto frente a la administración de placebo o monoterapia con olanzapina o lamotrigina. En cuanto a la incidencia de síntomas extrapiramidales, no se observaron diferencias significativas entre el tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina y la administración de placebo o lamotrigina. El tratamiento combinado se asoció con una disminución significativa de la tendencia suicida en comparación con la administración de lamotrigina. Por último, debe considerarse la posibilidad de prolongación del intervalo QTc, aunque los estudios disponibles no indican efectos importantes desde el punto de vista clínico al administrar olanzapina y fluoxetina en forma simultánea.

Posología y administración

Las capsulas de olanzapina y fluoxetina contienen dosis fijas de 3 y 25 mg, 6 y 25 mg, 6 y 50 mg, 12 y 25 mg y 12 y 50 mg, respectivamente. Su administración se encuentra aprobada en caso de depresión bipolar. No se recomienda el empleo en pacientes pediátricos o con psicosis relacionadas con cuadros demenciales. El tratamiento debería iniciarse con dosis bajas (6 mg/25 mg) en una toma nocturna que serán aumentadas según la respuesta y tolerabilidad. En caso de afectación de la función hepática, riesgo de hipotensión o posibilidad de metabolismo reducido, la dosis inicial debe disminuirse. Por último, se recomienda reducir la dosis en forma gradual a la hora de suspender el tratamiento para evitar el síndrome de abstinencia.

Empleo combinado de olanzapina y fluoxetina en la práctica clínica

La terapia combinada con olanzapina y fluoxetina resulta eficaz para el tratamiento de la depresión en caso de trastorno bipolar tipo I. Dicha efectividad se comprobó al compararla con placebo, con olanzapina y con lamotrigina. Los índices de respuesta y remisión también resultaron favorables para el tratamiento combinado respecto de la administración de placebo y olanzapina como monoterapia y similares frente a la lamotrigina. En cuanto a los síntomas maníacos, la combinación de olanzapina y fluoxetina resultó superior frente a la administración de placebo o lamotrigina, sin diferencias significativas en comparación con la monoterapia con olanzapina. Lo mismo se observó respecto de los síntomas de ansiedad comparados con la monoterapia con olanzapina. El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina también sería útil en pacientes cicladores rápidos o que presentan comorbilidad con trastornos de ansiedad y disminuiría la tendencia suicida en mayor medida que la lamotrigina. Son necesarios estudios adicionales de comparación directa para obtener conclusiones definitivas.

Acerca de la duración del tratamiento, algunos autores consideran que debe prolongarse 1 a 3 meses luego de la obtención de una respuesta o remisión completa. Luego, podrá iniciarse la interrupción paulatina de las drogas. No obstante, en muchos casos será necesario aplicar una terapia de mantenimiento más prolongada para prevenir las recaídas. Según lo informado al respecto, el tratamiento prolongado con fluoxetina y olanzapina es superior frente al tratamiento prolongado con lamotrigina. Si bien la terapia combinada con olanzapina y fluoxetina resulta generalmente bien tolerada, su administración se asocia con una incidencia significativamente mayor de aumento ponderal y del apetito, xerostomía, astenia y diarrea que con la administración de placebo. Asimismo, la combinación sería menos ventajosa que la lamotrigina en la tolerabilidad debido a la incidencia superior de somnolencia, aumento del apetito y del peso corporal, xerostomía, sedación y temblor. El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina también provoca dislipidemia, hiperprolactinemia e hiperglucemia. Estos efectos deben considerarse a la hora de aplicar el tratamiento, aunque son necesarios estudios adicionales al respecto.

Conclusión

El tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina resulta eficaz en caso de depresión bipolar aguda ya que mejora la sintomatología en mayor medida que la olanzapina o la lamotrigina. Además, es generalmente bien tolerado, aunque puede provocar aumento ponderal, hiperglucemia, dislipidemia e hiperprolactinemia. Por último, se destaca que el tratamiento combinado no aumentaría el riesgo de viraje maníaco, aunque son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría