El Papel de los Inhibidores de la Glucoproteína IIb-IIIa en la Angioplastia Primaria

• AUTOR : De Luca G, Gibson C, van’t Hof A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Early Glycoprotein IIb-IIIa Inhibitors in Primary Angioplasty (EGYPT) Cooperation: An Individual Patient Data Meta-Analysis
• CITA : Heart 94(12):1548-1558, Dic 2008
• MICRO : El uso precoz de inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa en la angiolpastia primaria en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST se asocia con beneficios a nivel de la recanalización y la resolución del segmento ST.

Introducción

Numerosos estudios demuestran la superioridad de la angioplastia primaria sobre la trombólisis en materia de supervivencia en los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Por otro lado, el tratamiento adjunto con abciximab se asoció con una reducción de la mortalidad en los pacientes sometidos a angioplastia primaria; a su vez, el uso precoz de los inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa (Gp IIb-IIIa) aparece como una alternativa aún más atractiva por los potenciales beneficios de la recanalización precoz, que contrarrestarían cualquier eventual demora en la reperfusión mecánica.

El Early Glycoprotein IIb-IIIa Inhibitors in Primary Angioplasty (EGYPT) es un metanálisis de estudios aleatorizados con base en datos individuales de pacientes con STEMI sometidos a angioplastia primaria, diseñado para evaluar los beneficios de la facilitación farmacológica con inhibidores de la Gp IIb-IIIa.

Métodos

Se identificaron todos los estudios aleatorizados que compararan la facilitación farmacológica con el uso precoz de inhibidores de la Gp IIb-IIIa en pacientes con STEMI sometidos a angioplastia primaria. Las fuentes consultadas entre enero de 1990 y octubre de 2007 fueron las bases electrónicas de datos (MEDLINE, EMBASE), y los resúmenes de Circulation, Journal of College of Cadiology, European Heart Journal y American Journal of Cardiology. Se utilizaron los siguientes términos para la búsqueda: estudio aleatorizado, infarto de miocardio, reperfusión, angioplastia primaria, angioplastia facilitada, inhibidores de la Gp IIb-IIIa, abciximab, eptifibatide y tirofiban.

Los datos referidos al angiograma y a los electrocardiogramas (ECG) fueron provistos por los investigadores de cada estudio. Se definió la «embolización distal» como una interrupción abrupta en un vaso principal o en una rama coronaria de la arteria relacionada con el área del infarto de miocardio (IM), distal al sitio de la angioplastia. Si bien el análisis del segmento ST se realizó de acuerdo con los criterios de cada trabajo, los datos se expresaron mediante umbrales uniformes (< 30%: sin resolución; 30 al 70%: resolución parcial; > 70%: resolución completa).

Los criterios angiográficos de valoración primaria fueron el TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction Sudy) de grado 3 (TIMI 3) en la embolización distal, tanto antes del procedimiento como después de él. La perfusión miocárdica se evaluó mediante el «blush» miocárdico (BM) de grado 3, y los electrocardiogramas (ECG) posteriores al procedimiento por la resolución completa del segmento ST (> 70%). El tamaño del infarto se valoró mediante el pico de concentración de creatina quinasa (CK).

El criterio clínico primario de valoración fue la mortalidad. El criterio de valoración de seguridad fue la tasa de complicaciones hemorrágicas graves, definidas como las de localización retroperitoneal o intracraneal, o un descenso de la hemoglobina de 5 g/dl.

Se definió supervivencia como el tiempo transcurrido entre la incorporación al estudio y la aparición del evento de interés. Se realizaron análisis por subgrupos sobre la base del agente utilizado (abciximab, tirofiban o eptifibatide), y análisis por subgrupos de la mortalidad de acuerdo con la presencia de diabetes (DBT), edad (> 65 y < 65 años), tiempo transcurrido hasta el tratamiento (> 3 o < 3 horas), sexo y localización del IM (anterior o no anterior). Por último, en relación con los beneficios sobre la mortalidad, se hicieron ajustes multivariados por características clínicas o angiográficas importantes como edad, sexo, DBT, hipertensión (HTA), tabaquismo, revascularización anterior, IM previo, IM de localización anterior, clase funcional Killip al momento del diagnóstico, tiempo transcurrido hasta el tratamiento, tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la administración de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa, tiempo de tratamiento con la medicación antes del procedimiento (desde los inhibidores de la Gp IIb-IIIa hasta la angioplastia con balón), tipo de fármaco usado, presencia de enfermedad de múltiples vasos, colocación de stent y la interacción de las drogas y su administración precoz.

Resultados

Se obtuvieron los datos individuales de los pacientes de 11 de 14 estudios; en total, 1 662. De ellos, 840 (50.5%) fueron asignados al tratamiento temprano con inhibidores de la Gp IIb-IIIa (en la ambulancia, en el hospital antes del traslado a los centros de intervención percutánea coronaria o durante dicho traslado, o en la sala de guardia o de cuidados intensivos) y 822 (49.5%) a su administración tardía (periprocedimiento).

En 6 estudios se usó abciximab (n = 612; 36.8%); en 3, tirofiban (n = 632; 38%); y en 2, eptifibatide (n = 478; 25.2%).

Respecto del TIMI 3 previo al procedimiento (datos de 1 634 pacientes), el uso precoz de los inhibidores se asoció con tasas de TIMI 3 significativamente mayores antes de la revascularización (23% frente al 13.3%; odds ratio [OR] 1.93; intervalo de confianza [IC] 95% 1.5 a 2.48; p < 0.001), sin diferencias llamativas entre los tres fármacos. El TIMI 3 posterior al procedimiento (datos de 1 551 pacientes) no varió. Sí se observó una mejoría significativa en el caso del abciximab (90.2% frente al 84.1%; OR 1.72; IC 95% 1.07 a 2.77; p = 0.03; p de la interacción frente a las moléculas pequeñas 0.057).

En lo que respecta a la embolización distal (datos de 1 181 pacientes), no se detectó un beneficio significativo con el uso de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa, salvo en el caso del abciximab (12% frente al 19%; OR 0.55; IC 95% 0.31 a 0.99; p = 0.05; p de la interacción frente a las moléculas pequeñas 0.057).

Respecto del BM (datos de 1 324 pacientes), el uso precoz de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa se asoció con beneficios leves en las tasas finales de BM 3 (49.1% frente al 45.8%; OR 1.18; IC 95% 0.95 a 1.47; p = 0.14; número necesario a tratar 30). Al analizar sólo los estudios referidos a abciximab, el beneficio hallado resultó significativo (52.7% frente al 41.1%; OR 1.62; IC 95% 1.12 a 2.33; p = 0.01; p de la interacción frente a las moléculas pequeñas 0.02).

En cuanto a la resolución del segmento ST (datos de 1 371 pacientes), los inhibidores de la Gp IIb-IIIa se asociaron con un beneficio significativo en las tasas alcanzadas de resolución completa (60.3% frente al 54.1%; OR 1.3; IC 95% 1.04 a 1.62; p = 0.02). La diferencia en el caso del abciximab fue más notable con el uso temprano que con el uso tardío (52.9% frente al 36.1%; OR 1.98; IC 95% 1.43 a 2.75; p < 0.001; p de la interacción frente a las moléculas pequeñas < 0.001).

En el caso del tamaño del infarto, determinado por los niveles de CK (datos de 1 181 pacientes), el uso precoz de los inhibidores se asoció con una tendencia a su reducción (promedio de la diferencia -111.5; IC 95% -229.6 a 76.5; p = 0.25). También hubo una mayor tasa de IM abortados (9.7% frente al 8.1%; OR 1.04; IC 95% 0.69 a 1.55; p = 0.86), aunque la diferencia no fue significativa.

Los períodos de seguimiento fueron de 30 días en cuatro estudios, de 6 meses en uno y de 1 año en seis. El uso precoz de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa se asoció de forma no significativa con mayores beneficios en términos de mortalidad (3.7% frente al 4.7%; hazard ratio (HR) 0.78; IC 95% 0.49 a 1.26; p = 0.3); la diferencia resultó más notoria en el caso del abciximab (2.6% frente al 6.5%; HR 0.39; IC 95% 0.17 a 0.9; p = 0.026; p de la interacción frente a moléculas pequeñas 0.034). Los resultados no se modificaron luego de los ajustes multivariados. No hubo diferencias en los análisis por subgrupos ni en relación con las complicaciones hemorrágicas graves.

Discusión

El estudio EGYPT se diseñó para evaluar los beneficios del uso precoz de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa en 1 662 pacientes sometidos a angioplastia primaria, incluidos en 11 estudios.

Los autores señalan como principal hallazgo que la facilitación con los mencionados inhibidores mejoró las tasas de recanalización previas al procedimiento. Al limitar el análisis a los estudios referidos al uso temprano de abciximab, se encontró además una reducción significativa en la mortalidad con respecto a su uso tardío. También destacan que los otros subanálisis demostraron mejoras en las tasas de TIMI 3 posteriores al procedimiento, BM 3, embolización distal y resolución del segmento ST. Las comparaciones entre los diversos fármacos deben tomarse con precaución debido a factores no controlados en los diferentes trabajos, al posible uso de dosis subterapéuticas, a diferencias en la definición de uso precoz y al hecho de que ningún estudio comparó directamente el uso temprano con el tardío. Sin embargo, ésta es la primera demostración de reducción de mortalidad con la facilitación farmacológica en pacientes con STEMI sometidos a angioplastia primaria, al tiempo que señala la necesidad de nuevas investigaciones para definir una estrategia ideal.

Se han expuesto hipótesis que afirman que la administración temprana de los inhibidores de la Gp IIb-IIIa podría inducir una reperfusión más precoz, con una reducción en el tamaño del infarto y mejora en la supervivencia, especialmente ante la necesidad de traslados prolongados.

El estudio ASSENT-4 indicó efectos deletéreos con el uso de dosis plenas de telectase en pacientes sometidos a angioplastia primaria pese a las mejorías en las tasas de reperfusión, tal vez debidas a un efecto de rebote protrombótico al momento del procedimiento, el cual se vería limitado en el caso de los inhibidores de la GP IIb-IIIa. Los autores hacen notar, sin embargo, que esto también podría generar una mayor frecuencia de episodios hemorrágicos en los pacientes añosos. Un subanálisis del estudio Abciximab before Direct Angioplasty and Stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long Term Follow-up (ADMIRAL) también demostró beneficios en la supervivencia con el uso precoz de abciximab; los resultados de diversos metanálisis son contradictorios aunque se señalan diferencias respecto de la cantidad y tipo de estudios comprendidos en ellos.

El principal beneficio demostrado en este trabajo se refiere principalmente a las tasas de recanalización previas al procedimiento de angioplastia y, en algunos casos, se sugiere además un efecto favorable sobre la perfusión miocárdica. Los autores subrayan la mejoría en las tasas de resolución completa del segmento ST, asociado en diversos estudios con mortalidad. El uso temprano de abciximab, pero no el de las otras moléculas pequeñas, se asoció con mayor proporción de BM 3 que su uso tardío. Esto podría explicarse por sus efectos sobre la embolización distal o sobre la inhibición de la interacción entre las plaquetas y el endotelio reperfundido.

Otro estudio mencionado, el Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events (FINESSE), detenido por una lenta tasa de reclutamiento y que incluyó 2 500 pacientes con STEMI, no mostró ventajas asociadas con el abciximab, solo o combinado con reteplase. Los autores señalan que este trabajo incluyó varios centros con diferentes grados de experiencia y que podría tener un sesgo de selección por la tasa de reclutamiento lenta.

Como limitaciones del trabajo presentado, los autores reconocen la imposibilidad de obtener los datos de tres estudios y la no inclusión del ADMIRAL, ya que no comparó el uso temprano de abciximab con su uso tardío; la heterogeneidad de los estudios analizados y el método de estimación del tamaño del IM (por los niveles de CK), y la falta de evaluación de complicaciones hemorrágicas leves. También señalan que un período de seguimiento más prolongado hubiese podido demostrar beneficios a largo plazo referidos a la remodelación ventricular y a la supervivencia. Trabajos con dosis altas de tirofiban demostraron mayor inhibición plaquetaria que la dosis habitual usada en la mayoría de los estudios incluidos en el metanálisis. Actualmente se está investigando el efecto del empleo precoz de estas dosis en el estudio On-TIME 2.

Hay factores que podrían haber entorpecido los posibles beneficios del eptifibatide (escaso número de pacientes, período de seguimiento limitado y menor duración de uso de la droga antes de la angioplastia).

Los autores hacen notar que de los resultados no debe desprenderse la conclusión de una superioridad del abciximab por sobre los otros agentes, así como debe tenerse cuidado en extrapolarlos a poblaciones con STEMI diferentes a las analizadas.

Conclusiones

La facilitación farmacológica con inhibidores de la Gp IIb-IIIa se asocia con beneficios significativos en la recanalización previa a la angioplastia; estos beneficios, sin embargo, no se reflejaron en tasas de supervivencia mejores, salvo en el caso del abciximab con el que se logró mejor perfusión miocárdica y menos embolización distal. Por esto, los autores concluyen que podría considerarse la facilitación farmacológica en pacientes con STEMI, especialmente con abciximab.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Cirugía