Influencia del Genotipo sobre la Respuesta al Tratamiento con Estabilizadores del Estado de Animo

• TITULO : Influencia del Genotipo sobre la Respuesta al Tratamiento con Estabilizadores del Estado de Animo
• AUTOR : Kim B, Kim C, Lee M, Joo Y
• TITULO ORIGINAL : Preliminary Evidence on the Association Between XBP1-116C/G Polymorphism and Response to Prophylactic Treatment with Valproate in Bipolar Disorders
• CITA : Psychiatry Research 168(3):209-212, Ago 2009
• MICRO : Existen variaciones genéticas que pueden asociarse con las diferencias de respuesta al tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. No obstante, hasta el momento no se identificaron genotipos específicos vinculados con la predicción de la respuesta a los estabilizadores del estado de ánimo. 

Introducción y objetivos

Existen variaciones genéticas que pueden asociarse con las diferencias de respuesta al tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. No obstante, hasta el momento no se identificaron genotipos específicos vinculados con la predicción de la respuesta a los estabilizadores del estado de ánimo. La proteína de unión X-box 1 (X-box binding protein 1 [XBP1]) se encuentra ubicada en el retículo endoplásmico (RE) e interviene en la respuesta al estrés. Dicha proteína se encuentra involucrada en la fisiopatología de diferentes enfermedades y es considerada un factor de riesgo genético relacionado con el trastorno bipolar. Asimismo, se informó una asociación entre la respuesta al estrés del RE y el trastorno bipolar.

Según lo observado en células linfoblastoideas, el polimorfismo XBP1-116C/G se vincula con el trastorno bipolar. La presencia del alelo G se relaciona con una disminución de la actividad transcripcional dependiente de la XBP1 en comparación con la presencia del alelo C. Asimismo, se informó que el valproato mejora la respuesta al estrés del RE afectada por el alelo G. Los pacientes con el genotipo -116G/G o con el alelo G tendrían una respuesta al litio desfavorable respecto de aquellos con el genotipo 116C/C o con el alelo C.

Dado que el valproato aumenta la expresión del ARN mensajero de la XBP1 en células con el alelo G, los pacientes con trastorno bipolar presentarían respuestas diferentes ante la administración del valproato según el genotipo. El objetivo del presente estudio fue evaluar la asociación entre el genotipo XBP1-116C/G y la respuesta al tratamiento estabilizador con valproato en caso de trastorno bipolar.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 51 pacientes con trastorno bipolar tratados con 600 a 1 500 mg/día de valproato durante un mínimo de 12 meses. El diagnóstico de trastorno bipolar se confirmó mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). La respuesta al tratamiento preventivo con valproato se evaluó de manera retrospectiva sin conocer el genotipo de los participantes. Para efectuar dicha evaluación se aplicó una escala especialmente diseñada dividida en dos secciones. La sección A permitió valorar la respuesta al tratamiento y la sección B se utilizó para valorar la posibilidad de que la respuesta observada se deba al efecto terapéutico de la droga en lugar de a la mejoría espontánea. El puntaje total de la escala se obtuvo mediante la sustracción del puntaje correspondiente a la sección B del puntaje A. Los puntajes máximo y mínimo posibles fueron 10 y 0, respectivamente. Además, se tuvo en cuenta la remisión del cuadro clínico y el resultado de la aplicación de otras escalas como la Clinical Global Impression (CGI). La genotipificación de los polimorfismos XBP1-116C/G se efectuó en el ADN aislado de leucocitos de sangre venosa periférica.

Resultados

En total, 25, 20 y 6 pacientes presentaron el genotipo G/G, C/G y C/C, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la edad, el sexo, el diagnóstico, la duración de la enfermedad y los antecedentes familiares de enfermedades psiquiátricas, entre otras características. Los pacientes con el genotipo G/G presentaron una respuesta más favorable al tratamiento. La respuesta más desfavorable se correspondió con la presencia del genotipo C/C. No se registraron diferencias significativas entre los grupos respecto del puntaje de la sección B de la escala aplicada. En cambio, los pacientes con el genotipo G/G presentaron un puntaje total y el correspondiente al criterio A superiores al resto de los participantes. Asimismo, la población de individuos que respondieron al tratamiento tuvo una frecuencia superior de genotipo G/G y de alelo G comparados con aquellos que no respondieron. Al considerar la respuesta al tratamiento ante un puntaje mayor o igual a 5 en la sección A de la escala, se verificó una asociación entre dicha respuesta y la presencia de alelos G.

Discusión

El genotipo XBP1-116C/G se asocia con la respuesta al estrés del RE. Esto se corresponde con diferencias de actividad transcripcional según los alelos presentes. El alelo G es un factor de riesgo de trastorno bipolar ya que se relaciona con una disminución del nivel de actividad transcripcional dependiente de la XBP1 comparado con el alelo C. La administración de valproato induce al factor activador de la transcripción tipo 6 (ATF6) y, de este modo, mejora la respuesta de las células portadores del alelo G. Esto no se verifica al administrar litio o carbamacepina.

De acuerdo con los resultados obtenidos, los pacientes con el alelo G presentan una respuesta al tratamiento con valproato más favorable en comparación con los pacientes portadores del alelo C. En cambio, en estudios anteriores se informó que la presencia del alelo C se asocia con una respuesta más favorable al litio. Por lo tanto, los pacientes con trastorno bipolar con alelo G tendrán una mejor respuesta estabilizadora ante la administración de valproato que aquellos que presentan el alelo C. Este resultado sería inverso al considerar la respuesta al litio. No obstante, son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Se propone que el litio y el valproato afectan la respuesta al estrés del RE de manera diferente. Dicha diferencia se relacionaría con el genotipo XBP1-116C/G. Ambas drogas aumentan la expresión de las proteínas chaperonas involucradas en el procesamiento de las proteínas en el RE. El valproato puede mejorar la respuesta al estrés afectada en presencia del alelo G al aumentar la expresión de ATF6 en mayor medida que el litio. Por este motivo, los pacientes portadores del alelo G se beneficiarían en mayor medida al recibir valproato. A su vez, la activación del ATF6 regula la transcripción proteica y su inducción mediada por el valproato aumentaría la capacidad del RE para procesar una cantidad mayor de proteínas.

Entre las limitaciones del presente estudio se incluye el número escaso de participantes. Además, la escala de evaluación empleada es diferente a las utilizadas en otros trabajos sobre la respuesta al tratamiento y el genotipo XBP1. Esto limita la comparación de los resultados. No puede descartarse que la mejoría de los pacientes tratados con valproato haya sido espontánea o se haya relacionado con el empleo de otras drogas. Además, la dosis de valproato utilizada fue variada y esto podría influir sobre la respuesta al tratamiento. También debe considerarse la naturaleza retrospectiva del estudio y la existencia de otros factores determinantes de la respuesta al valproato más allá del genotipo XBP1-116C/G. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría