El Incremento de la Unión Específica de [3H]Ro 19-6327 (Lazabemida) a la Monoaminooxidasa B en la Corteza Frontal de Víctimas de Suicidio

• TITULO : El Incremento de la Unión Específica de [3H]Ro 19-6327 (Lazabemida) a la Monoaminooxidasa B en la Corteza Frontal de Víctimas de Suicidio
• AUTOR : Ballesteros J, Maeztu A, Gutiérrez M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Specific Binding of (3H)Ro 19-6327 (lazabemide) to Monoamine Oxidase B is Increased in Frontal Cortex of Suicide Victims After Controlling for Age at Death
• CITA : European Neuropsychopharmacology 18(1):55-61, Ene 2008
• MICRO : La enzima monoaminooxidasa B (MAO-B) tiene una función importante en la inactivación de los neurotransmisores monoaminérgicos, en la fisiopatología de la generación de radicales libres citotóxicos durante el envejecimiento y en los desórdenes neurodegenerativos. Se ha visto una deficiencia en la neurotransmisión serotoninérgica en las personas con conducta suicida y depresiva.

Introducción

La enzima monoaminooxidasa B (MAO-B) tiene una función importante en la inactivación de los neurotransmisores monoaminérgicos, en la fisiopatología de la generación de radicales libres citotóxicos durante el envejecimiento y en los desórdenes neurodegenerativos. Además, mientras que en el tronco del encéfalo humano la MAO-B se expresa en las neuronas serotoninérgicas y constituye un excelente marcador de dicha inervación, en otras áreas del cerebro es expresada en neuronas histaminérgicas y en astrocitos.

Se ha comprobado una deficiencia en la neurotransmisión serotoninérgica en personas con conducta suicida y depresiva; asimismo, se ha observado, en autopsias, la atrofia de las células gliales y de neuronas en la corteza de sujetos que presentaban alteraciones del humor. Por lo tanto, los autores sostienen que las alteraciones de la MAO-B pueden subyacer a algunos aspectos de la fisiopatología del suicidio o de los trastornos del afecto, aunque en trabajos anteriores no se hayan obtenido resultados concluyentes que lo comprueben.

Para ello, llevaron a cabo investigaciones en autopsias de víctimas de suicidio y de controles para evaluar el estado de la enzima MAO-B. Se analizó la presencia de MAO-B en las cortezas de víctimas de suicidio y controles ajustados por edad, además de evaluar el papel de determinadas variables confundidoras.

Materiales y métodos

Se obtuvieron muestras de la corteza (área 9 de Brodmann) de 43 sujetos, de los cuales 21 fueron víctimas de suicidio. No se observaron diferencias significativas entre éstas y los controles respecto de edad y sexo.

Las causas de muerte en ambos grupos fueron violentas o súbitas. Se obtuvo información acerca de los hábitos alcohólicos y la concentración plasmática de alcohol en las víctimas, ya que el enolismo se ha asociado con alteraciones de la actividad de la MAO-B en el cerebro humano. Los resultados fueron que 12 de las víctimas de suicidio abusaban del alcohol. Por otro lado, se constató que el 52% (11) de las víctimas de suicidio presentaban problemas psiquiátricos previos o al momento de la muerte.

Se efectuaron análisis toxicológicos para alcohol y drogas psicotrópicas en ambos grupos.

Luego de las autopsias, se incubaron las muestras de corteza con [³H]Ro 19-6327.

Se llevaron a cabo análisis estadísticos de regresión lineal múltiple que permitieron controlar el efecto de variables confundidoras, tales como el tiempo hasta la realización de la autopsia, el tiempo en la morgue, la edad al momento de la muerte, la alcoholemia y la presencia de drogas psicotrópicas en sangre, sobre los resultados del estudio. Dichas variables se analizaron según su distribución en ambos grupos y su asociación con la MAO-B.

Resultados

Se incluyeron 43 sujetos, de los cuales 21 fueron víctimas de suicidio. Tanto el sexo como la edad al momento de la muerte, el nivel de alcoholemia, el abuso de alcohol y el tiempo hasta la realización de la autopsia no presentaron diferencias significativas en ambos grupos. No obstante, el grupo suicida tuvo una mayor cantidad de pruebas de pesquisa positivas para drogas psicotrópicas en sangre.

Los autores eligieron como variables que debían ser controladas el tiempo hasta la realización de la autopsia, el tiempo en la morgue y el alcoholismo (debido a la descripción previa de efectos contradictorios sobre la conducta de las víctimas de suicidio). Por lo tanto, se dividió a la muestra en 5 modelos de regresión lineal. Se vio que el modelo 3, que incluía el análisis de las interacciones entre el tipo de muerte y la edad al momento de ésta, fue el que mejor explicaba la variabilidad de la densidad de la MAO-B según el tipo de fallecimiento (p < 0.05) y la edad de muerte (p < 0.01). Por otro lado, se observó en este modelo que las víctimas de suicidio, de edad preestablecida de 50 años, presentaron una unión mayor de [³H]Ro 19-6327 en la corteza frontal que los controles (31% más). No obstante, este modelo no fue útil para estimar las diferencias en la densidad de la MAO-B en pacientes con diagnóstico de afección psiquiátrica respecto de los que no lo presentaban.

Discusión y conclusiones

Los autores confirman que se observó un aumento de la densidad de MAO-B en sujetos víctimas de suicidio en relación con los controles ajustados. Sostienen que estos hallazgos son inconsistentes con estudios realizados con anterioridad; no obstante, aluden que dichos trabajos presentaron limitaciones, aspecto que podría explicar las diferencias. Establecen que una de las razones podría ser el uso de ensayos enzimáticos para medir la densidad de la MAO-B.

Comentan que la lazabemida ([³H]Ro 19-6327) es un inhibidor reversible de la MAO-B que tiene una estructura similar al sustrato preferencial de la MAO-B, la fenetilamina. Además, se une a las membranas cerebrales con gran afinidad y de manera saturable y muy específica. Concluyen que la disparidad entre los resultados obtenidos en este estudio respecto de trabajos anteriores, puede explicarse por una falla en el control estricto de la edad al analizar los resultados.

No obstante, subrayan que existió una serie de limitaciones en el ensayo actual, tales como la falta de información respecto del hábito tabáquico de los sujetos, ya que se sabe que el fumar disminuye los niveles de actividad de la MAO-B. En segundo lugar, postulan que el uso de [³H]Ro 19-6327 en una única concentración, en vez de realizar experimentos con dosis saturantes, pudo determinar que los cambios en la densidad de la MAO-B se debieran a modificaciones en la afinidad y no a cambios en su concentración. Por último, este estudio se efectuó con muestras de corteza frontal, por lo tanto, los resultados no pueden ser extrapolados a otras áreas del encéfalo.

En una investigación reciente no se pudo arribar a resultados concluyentes respecto de los niveles de MAO-B en sujetos que padecían depresión mayor comparados con los controles. Los autores sostienen que esto pudo estar relacionado con la utilización de distintas dosis de fenetilamina, ya que ante dosis altas de este ligando se verifica su oxidación por parte de la MAO-A, además de la MAO-B; asimismo, dicho estudio se efectuó en áreas somatodendríticas.

A modo de conclusión, en el presente trabajo se verificó una diferencia significativa entre la densidad de la MAO-B en la corteza frontal de víctimas de suicidio respecto de controles ajustados por sexo y edad al momento de la muerte. Postulan que el modelo analizado que mejores resultados arrojó, determinó que existió un incremento del 31% en la unión de [³H]Ro 19-6327 en las víctimas de suicidio de 50 años. Esta diferencia puede ser explicada por los cambios fisiopatológicos en el sistema nervioso central que subyacen a los trastornos del afecto y al riesgo de conductas suicidas. Se ha visto que la sobreexpresión de la MAO-B por células distintas de las neuronas parece contribuir a la citotoxicidad observada en los trastornos depresivos. No obstante, destacan que se deben efectuar otros estudios para dilucidar la variabilidad de la expresión de la MAO-B en la corteza frontal, y hacen énfasis en que esta investigación puede servir de soporte para estudios futuros que evalúen el papel de la MAO-B en la conducta suicida y en los trastornos del afecto.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría