Estudian el Efecto Cardiovascular de los Anticolinérgicos Inhalatorios

• AUTOR :  Salpeter S
• TITULO ORIGINAL : Do Inhaled Anticholinergics Increase or Decrease the Risk of MAjor Cardiovascular Events?: A Synthesis of the Available Evidence
• CITA : Drugs 69(15):2025-2033, 2009
• MICRO : La información señala que el bromuro de tiotropio reduce la incidencia de eventos cardiovasculares y de muerte, tal vez al reducir la morbilidad respiratoria. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas.

Introducción

La limitación al flujo de aire (sólo parcialmente reversible), la respuesta inflamatoria anormal y los trastornos extrapulmonares son los hallazgos patognomónicos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las exacerbaciones agudas de la EPOC son una causa frecuente de internación, sobre todo en los individuos de edad avanzada; actualmente, representa la cuarta causa de muerte en EE.UU. Los broncodilatadores -beta agonistas y anticolinérgicos- son el tratamiento de elección, ya que mejoran algunas manifestaciones asociadas con la obstrucción bronquial. Sin embargo, los pacientes con EPOC suelen presentar otras patologías intercurrentes y en los últimos años se ha suscitado preocupación por la posible toxicidad de estos fármacos.

Diversos estudios de observación y un metanálisis de trabajos aleatorizados sugirieron que los agonistas beta adrenérgicos podrían elevar el riesgo de eventos cardíacos mediante la estimulación beta adrenérgica e isquemia, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y muerte súbita. El riesgo cardíaco asociado con estos fármacos sería mayor al comienzo de la terapia, momento en el cual se observa un aumento de la frecuencia cardíaca y un descenso de los niveles de potasio. Por el contrario, los corticoides inhalatorios reducirían el riesgo de eventos cardiovasculares, tal vez por sus efectos antiinflamatorios.

Los anticolinérgicos también han motivado preocupación en relación con el perfil de toxicidad cardiovascular. En esta revisión, los autores analizan los estudios clínicos controlados, según su fecha de publicación, para comprender mejor esta posible asociación.

EPOC, enfermedades intercurrentes y enfermedad cardiovascular

Los pacientes con EPOC suelen presentar otras entidades patológicas que comprometen el pronóstico. En aquellos con enfermedad leve a moderada (la mayoría de los casos de EPOC), las internaciones y los fallecimientos obedecen casi siempre a eventos cardiovasculares y no a motivos respiratorios. En cambio, en los pacientes con EPOC grave, ambos trastornos son causa de internación y de muerte. Es posible que la inflamación subyacente, en los enfermos con EPOC, explique el mayor riesgo cardiovascular.

Anticolinérgicos por vía inhalatoria (AI) en los enfermos con EPOC

Los AI inhiben la obstrucción bronquial y la secreción de moco, mejoran los síntomas respiratorios y reducen el índice de exacerbaciones agudas sin generar tolerancia. Los metanálisis de trabajos clínicos demostraron que reducen la incidencia de internación por EPOC un 30% y la muerte de causa respiratoria un 70% respecto del placebo. En los estudios que compararon el efecto del bromuro de tiotropio (BT), un AI de acción prolongada y del bromuro de ipratropio (BI), un AI de acción corta, el BT se asoció con un 40% menos de exacerbaciones agudas graves en comparación con el BI. Por su parte, los AI parecen vincularse con un riesgo significativamente inferior de internaciones por EPOC y de mortalidad por esa causa en comparación con los beta 2 agonistas inhalatorios.

El estudio Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT) abarcó 6 000 pacientes con EPOC moderadamente grave, asignados a BT o placebo durante 4 años. El índice de interrupción del tratamiento fue significativamente más bajo en los tratados con BT (36%) que en los que recibieron placebo (45%). El efecto obedeció, en gran parte, a que el BT prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación. El BT no redujo el porcentaje de enfermos que fallecieron por cualquier etiología (odds ratio [OR] 0.92). Sin embargo, la mortalidad se redujo un 15% en los pacientes tratados con BT (hazard ratio [HR] 0.84).

Los AI se absorben poco en el tubo digestivo y en los pulmones, de modo que los efectos adversos sistémicos son infrecuentes y leves. Sin embargo, estos agentes se asocian con sequedad de la boca, retención urinaria y taquicardia sinusal, efectos que denotan cierta acción sistémica. Por ende, también es posible que ocasionen efectos adversos cardiovasculares.

Los AI aumentan la incidencia de taquicardia sinusal, una arritmia que puede tener un pronóstico adverso en determinados pacientes. La mayor frecuencia cardíaca se acompaña de un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio mortal y muerte súbita.

Lung Health Study con BI (2002)

El Lung Heath Study de 2002 fue un trabajo de 5 años en el que se evaluó la eficacia del BI. El fármaco no ejerció efectos significativos sobre la mortalidad respiratoria o global en comparación con el placebo. Sin embargo, se constató un aumento de las internaciones y las muertes por causas cardiovasculares en los enfermos que recibieron BI en comparación con el placebo. La taquicardia supraventricular también fue más común en estos pacientes. En un análisis post hoc que evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares según la técnica de aplicación del inhalador, se registró una relación significativa entre el riesgo de taquicardia supraventricular y el nivel de cumplimiento de la técnica. En cambio, no se constató una asociación entre este fenómeno y la morbimortalidad cardiovascular. Más aún, la mortalidad cardiovascular fue mayor en los sujetos que no utilizaban la medicación.

Análisis global de seguridad con el BT (2006)

El BT se introdujo en 2002 para ser utilizado una vez por día. En 2006 se publicó el análisis conjunto de seguridad de 19 trabajos a corto plazo. Este análisis reveló una reducción sustancial del índice de neumonía y de exacerbaciones graves de EPOC y una disminución no significativa de la mortalidad cardiovascular, por causa respiratoria y de cualquier etiología en los enfermos tratados con BT, en comparación con placebo. El tratamiento no se asoció con efecto cardiovascular grave alguno.

Metanálisis de trabajos con AI (2008)

El metanálisis de Singh y colaboradores, publicado en 2008, que abarcó 17 trabajos con BI o con BT, demostró un aumento del riesgo del parámetro combinado de análisis -infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) o muerte por causa cardiovascular- en los pacientes tratados con AI respecto del grupo control (riesgo relativo 1.58). Se produjeron eventos cardiovasculares graves en el 1.8% de los enfermos que recibieron BT y en el 1.2% de los asignados a placebo: aumento absoluto del riesgo de 0.6%. El análisis por subgrupos mostró un incremento del riesgo de infarto de miocardio y muerte cardiovascular, no así de mortalidad global o ACV. Cabe mencionar que el 50% de los datos provinieron del Lung Health Study.

Según los hallazgos de este metanálisis, los AI elevarían el riesgo de eventos adversos cardiovasculares. Sin embargo, otros factores -por ejemplo, la duración de la terapia- deben ser tenidos en cuenta antes de establecer conclusiones definitivas.

Estudio a largo plazo con BT (2008)

Después del metanálisis comentado con anterioridad se publicaron los resultados del estudio UPLIFT de 4 años de duración; dicha investigación abarcó alrededor de 6 000 enfermos con EPOC moderada a muy grave. El 64% de los pacientes tratados con BT en comparación con el 55% del grupo placebo terminaron el protocolo (p < 0.001). A diferencia de los estudios anteriores, en esta investigación se incluyeron pacientes con EPOC grave. En dicho estudio, el índice de mortalidad fue del 16% en comparación con un 2% en el trabajo de Singh y colegas. En el estudio UPLIFT, el BT redujo el índice de exacerbaciones un 15%, de insuficiencia respiratoria un 35% y de mortalidad global un 15%.

El BT redujo considerablemente el índice de eventos cardíacos graves un 15% (30% de descenso en la incidencia de infarto de miocardio y 40% de disminución en el índice de insuficiencia cardíaca congestiva). No se constató una mayor frecuencia de ACV (RR 0.95). Un análisis posterior comprobó que el BT no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad por causa cardiovascular, por ACV o por infarto de miocardio.

Metanálisis actualizado de los AI (2008 y 2009)

Desde la publicación del estudio UPLIFT se comunicaron los resultados de otros 2 metanálisis sobre el riesgo cardiovascular en los pacientes tratados con AI, específicamente el BT. El estudio de 2008 (Oba y colaboradores) fue una actualización del de Singh y su grupo con la inclusión de una nueva investigación. En el trabajo, los AI no tuvieron un efecto significativo sobre la incidencia de eventos cardiovasculares graves respecto del placebo o los otros fármacos de comparación. Cabe mencionar que el 80% de los datos derivaron del estudio UPLIFT y que un 10% fue aportado por el Lung Health Study.

El estudio de Rodrigo y colegas de 2009 evaluó el riesgo de eventos cardiovasculares mortales y no mortales asociado con el BT respecto del placebo y otros fármacos. El análisis global de 13 trabajos controlados demostró que el BT no afecta significativamente la incidencia de esos eventos (risk ratio 0.91). Un análisis post hoc por subgrupos no demostró diferencias importantes según la duración del tratamiento, el uso concomitante de corticoides inhalatorios o el antecedente de tabaquismo. Cuando los componentes individuales del parámetro de evolución se analizaron por separado, el BT no elevó el riesgo de infarto de miocardio, ACV y muerte cardiovascular o global respecto del placebo o los grupos activos de comparación. Cuando se excluyó el estudio UPLIFT del análisis, los resultados fueron esencialmente los mismos.

Análisis global actualizado del BT (2009)

En esta revisión realizada por la industria farmacéutica se incluyeron casi 20 000 enfermos con EPOC, evaluados en 30 trabajos: 13 146 fueron tratados con BT y 11 095 recibieron placebo. Los resultados preliminares indican que el BT se asocia con una leve reducción del índice de eventos cardiovasculares y de la mortalidad global en comparación con el placebo. El efecto se atribuyó sobre todo a la menor incidencia de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca congestiva; en cambio, el BT no ejercería un efecto importante sobre la incidencia de ACV.

Conclusión

La información disponible sugiere que los AI reducen significativamente el índice de internación, de insuficiencia respiratoria y de mortalidad respiratoria en los pacientes con EPOC. El AI de acción prolongada -BT- tiene una eficacia superior en comparación con el AI de acción corta: BI. Sin embargo, la mayoría de los estudios evaluaron el BT, de manera que las conclusiones son casi exclusivamente aplicables a este fármaco.

Los enfermos con EPOC tienen un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, probablemente por la presencia de factores de riesgo compartidos y por la inflamación sistémica subyacente. En estos pacientes, las internaciones y los fallecimientos por lo general obedecen a eventos cardiológicos.

Los AI podrían elevar el riesgo de eventos cardiovasculares, como consecuencia del aumento de la frecuencia cardíaca. No obstante, también es posible que la disminución de la morbilidad respiratoria observada con el BT mejore el estado funcional y disminuya el estrés sobre el miocardio, asociado con la hipoxemia; el efecto cardiovascular final sería favorable. Todavía se requiere mayor investigación para establecer conclusiones definitivas, señalan los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología