El Tratamiento Antidepresivo Normaliza el Funcionamiento del Eje Hipotalámico-Hipófiso-Suprarrenal y el Metabolismo Cerebral

• TITULO : El Tratamiento Antidepresivo Normaliza el Funcionamiento del Eje Hipotalámico-Hipófiso-Suprarrenal y el Metabolismo Cerebral
• AUTOR : Aihara M, Ida I, Mikuni M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : HPA Axis Dysfunction in Unmedicated Major Depressive Disorder and its Normalization by Pharmacotherapy Correlates with Alteration of Neural Activity in Prefrontal Cortex and Limbic/Paralimbic Regions
• CITA : Psychiatry Research-Neuroimaging 155(3):245-256, Ago 2007
• MICRO : La remisión del cuadro depresivo asociada con la farmacoterapia se acompaña de la normalizacion del funcionamiento del eje HPA y del metabolismo de la glucosa en las regiones prefrontal cortical, límbica y paralímbica.

Introducción y objetivos

La desregulación del eje hipotalámico-hipófiso-suprarrenal (HHS) es un hallazgo prominente en los pacientes con trastorno depresivo mayor. Clínicamente, dicha desregulación se manifiesta por hipercortisolemia basal y secreción de cortisol elevada al realizar la prueba de supresión con dexametasona. También puede observarse un aumento del nivel de adrenocorticotropina (ACTH) y de la liberación de cortisol al realizar la prueba de estimulación combinada con dexametasona y hormona liberadora de corticotropina (CRH). Según se informó en estudios anteriores, la prueba con dexametasona/CRH es un marcador muy sensible que puede emplearse para monitorear las anormalidades del eje HHS en pacientes con trastorno depresivo mayor. También se observó que la respuesta a la prueba con dexametasona/CRH puede ser significativamente elevada en pacientes con trastorno depresivo mayor, con una reducción significativa luego del tratamiento antidepresivo exitoso. Asimismo, el estrés agudo no afectaría la respuesta a dicha prueba, con lo cual las observaciones se relacionarían exclusivamente con la fisiopatología del trastorno depresivo mayor.

En estudios funcionales efectuados mediante neuroimágenes se observó que las regiones más frecuentemente afectadas en pacientes con trastorno depresivo mayor son la corteza prefrontal, la circunvolución del cuerpo calloso anterior y el lóbulo temporal. En pacientes con trastorno depresivo mayor no medicados, los hallazgos más sistemáticos consisten en una disminución del índice metabólico cerebral y del flujo sanguíneo en la corteza prefrontal dorsolateral y un aumento de dichos parámetros en la corteza prefrontal ventral. La respuesta al tratamiento antidepresivo se acompaña por un aumento del metabolismo en la corteza prefrontal y una disminución en las regiones límbicas. En consecuencia, las alteraciones metabólicos observados en la corteza prefrontal y en las regiones límbicas de los pacientes con trastorno depresivo mayor pueden relacionarse con la disfunción del eje HHS. Asimismo, su resolución puede asociarse con la normalización del funcionamiento de dicho eje luego de la mejoría clínica.

En estudios efectuados en modelos animales se observó que las células secretoras del núcleo paraventricular del hipotálamo reciben estímulos neurales desde diversas regiones cerebrales como el hipocampo y el parahipocampo. Asimismo, se informó que la hipocampectomía aumenta significativamente la expresión de ARNm de CRH en el núcleo paraventricular, lo cual resulta en una hiperactividad del eje HHS. Es decir, el hipocampo inhibiría el eje HHS. En pacientes con trastorno depresivo mayor, la desregulación de dicho eje podría estar parcialmente ocasionada por la disfunción metabólica de la región hipocámpica y parahipocámpica. El objetivo del presente estudio fue evaluar las regiones cerebrales asociadas con la disfunción del eje HHS en pacientes con trastorno depresivo mayor no medicados. Asimismo, se evaluaron los cambios del funcionamiento del eje HHS y del índice metabólico cerebral en respuesta al tratamiento antidepresivo con el objetivo de explorar las regiones cerebrales específicamente relacionadas con la resolución de las anormalidades del eje HHS.

Pacientes y métodos

Participaron 24 pacientes diestros, la mayoría de sexo femenino, de 52.4 ± 13.4 años, que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno depresivo mayor y no habían recibido tratamiento farmacológico. Los pacientes fueron evaluados mediante la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) y la Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS). Asimismo, se incluyó un grupo control de 23 individuos diestros y sanos. Las evaluaciones iniciales incluyeron la realización de pruebas con dexametasona/CRH y de exploraciones mediante tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG). Ningún paciente tomaba antidepresivos en el momento de dichas evaluaciones.

Según la evaluación longitudinal efectuada durante el tratamiento, 10 de los 24 pacientes respondieron psotivamente. Los que no respondieron fueron excluidos del análisis subsiguiente ya que no aceptaron una segunda exploración mediante PET-FDG y la prueba con dexametasona/CRH. Todos los que respondieron fueron sometidos a una segunda PET-FDG y a una segunda prueba con dexametasona/CRH durante la semana posterior a la remisión.

Resultados

El grupo de pacientes presentó un puntaje medio en la HRSD y la HARS de 26.9 ± 7.5 y 21.4 ± 6.2 puntos, respectivamente. El 1.75% de los pacientes fue clasificado como no supresor de acuerdo con el resultado de la prueba con dexametasona/CRH. Asimismo, el 25% fue clasificado como no supresor según el resultado de la prueba de supresión con dexametasona. Respecto de la edad media, el puntaje medio de la HDRS y el puntaje medio de la HARS, no se observaron diferencias significativas entre los no supresores y los supresores en la prueba con dexametasona/CRH. En cambio, sí se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto del área bajo la curva correspondiente a la concentración sérica de ACTH.

Antes del tratamiento, el 50% y 70% de los pacientes eran no supresores en respuesta a la prueba de supresión con dexametasona y a la prueba con dexametasona/CRH. Luego del tratamiento exitoso, las proporciones respectivas fueron 0 y 30%. No se observaron diferencias significativas respecto de la proporción de no supresores a la prueba con dexametasona/CRH antes y después del tratamiento. En cuanto al porcentaje de no supresores a la prueba con dexametasona luego del tratamiento, se observó una disminución significativa luego de la terapia. Por último, los niveles de cortisol disminuyeron significativamente luego del tratamiento.

Los no supresores a la prueba con dexametasona/CRH presentaron una disminución significativa del índice metabólico cerebral de glucosa en la corteza prefrontal medial derecha en comparación con los supresores a la prueba con dexametasona/CRH. Los pacientes depresivos no medicados presentaron una disminución significativa bilateral del índice metabólico cerebral de glucosa en la corteza prefrontal dorsolateral. Dicha región coincide con la circunvolución frontal inferior, media y superior y con el lóbulo parietal inferior derecho. Asimismo, se observó un aumento significativo del índice metabólico cerebral de glucosa en el hipocampo derecho, la circunvolución parahipocámpica y el tálamo, en comparación con el grupo control.

Antes del tratamiento antidepresivo y en comparación con el grupo control, los pacientes presentaban una disminución significativa del índice metabólico cerebral de glucosa en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, orbitofrontal bilateral, prefrontal media izquierda y circunvolución temporal media derecha. Asimismo, se detectó un aumento significativo del índice metabólico cerebral de glucosa en el tálamo y en la circunvolución hipocámpica y parahipocámpica del hemisferio derecho. Luego del tratamiento y en comparación con el grupo control, los pacientes que respondieron presentaron una disminución significativa del índice metabólico cerebral de glucosa en la corteza prefrontal medial bilateral y en la corteza prefrontal dorsolateral derecha. También se observó un aumento significativo del índice metabólico cerebral de glucosa en la circunvolución angular derecha y el precúneo izquierdo. Al comparar los resultados obtenidos en los pacientes se observó que antes del tratamiento presentaban una disminución significativa del índice metabólico cerebral de glucosa en el precúneo derecho en comparación con lo observado luego del tratamiento. Asimismo, se halló un aumento significativo del índice metabólico cerebral de glucosa en el putamen derecho y en el núcleo lenticular derecho en comparación con los valores obtenidos luego del tratamiento.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, las anormalidades del eje HHS están involucradas en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor. Asimismo, la prueba con dexametasona/CRH es un método adecuado para evaluar la desregulación del eje HHS en pacientes con trastorno depresivo mayor. En coincidencia con lo observado en el presente estudio, en numerosos trabajos efectuados mediante neuroimágenes se informó hipofrontalidad en pacientes depresivos no tratados e hiperactividad en las regiones límbicas y paralímbicas. No obstante, los datos anteriores sobre las alteraciones de la actividad neural en la circunvolución parahipocámpica no son uniformes.

En el presente estudio se observó que los pacientes no medicados con trastorno depresivo mayor presentaron una disfunción en el hipocampo y parahipocampo. Antes del tratamiento, aquellos que mostraron supresión en la prueba con dexametasona/CRH presentaron respuestas hormonales similares a las observadas en los sujetos sanos. No obstante, el índice metabólico cerebral de glucosa en dichas regiones fue elevado. Luego de la remisión, la condición supresora de dichos pacientes se asemejó a la del grupo control, lo cual indica una normalización desde el punto de vista neuroendocrino. El índice metabólico cerebral de glucosa en dichas regiones en los individuos supresores luego de la recuperación clínica también fue similar al observado en el grupo control. En consecuencia, el aumento del metabolismo en los pacientes supresores no tratados reflejaría una actividad compensadora.

La disminución significativa del índice metabólico cerebral de glucosa en la corteza prefrontal medial permitió diferenciar a los pacientes con trastorno depresivo mayor no medicados supresores de los no supresores en la prueba con dexametasona/CRH. Dicho hipometabolismo prefrontal persistió aun luego de la recuperación clínica. De acuerdo con lo hallado en estudios efectuados en modelos animales, la corteza prefrontal medial modula la actividad del eje HHS y está involucrada en los mecanismos de retroalimentación negativa mediados por los glucocorticoides. La lesión de dicha región aumenta la respuesta conductual, neuroendocrina y autonómica al estrés. No obstante, se sugiere que el papel de la corteza prefrontal medial sería más complejo y la asociación entre su déficit funcional y la desregulación del eje HHS aun no se estableció con precisión. Son necesarios estudios adicionales para definir el papel de la corteza prefrontal medial respecto de la disfunción del eje HHS en pacientes con trastorno depresivo mayor.

Debe destacarse que el aumento significativo del índice metabólico cerebral de glucosa en las regiones límbica y paralímbica en los pacientes con trastorno depresivo mayor no medicados se normalizó luego de la recuperación. Lo mismo se observó en la mayoría de los casos respecto de los niveles de cortisol. Estos hallazgos coinciden con lo informado en estudios anteriores al utilizar paroxetina y fluoxetina para el tratamiento de los pacientes. Es decir, la recuperación de la depresión podría depender de la normalización del índice metabólico cerebral de glucosa en las regiones límbica y paralímbica.

Es sabido que los antidepresivos ejercen su efecto mediante la facilitación de la expresión de los genes del receptor de corticosteroides en regiones cerebrales como el hipocampo. Asimismo, se observa una activación de la función de dichos receptores con una normalización ulterior de la retroalimentación negativa del eje HHS. En consecuencia, debe considerarse que la mejoría de la función del receptor de corticosteroides en el hipocampo se correlaciona con la recuperación clínica. Se sugiere que el giro parahipocámpico y el hipocampo son responsables de la desregulación del eje HHS, lo cual podría correlacionarse con la fisiopatología del trastorno depresivo mayor.

Conclusión

Los pacientes con trastorno depresivo mayor no medicados que presentan una respuesta elevada de cortisol al ser sometidos a la prueba con dexametasona/CRH, es decir que son no supresores, presentan un hipometabolismo marcado en la corteza prefrontal medial en comparación con los supresores. La remisión del cuadro depresivo luego de la farmacoterapia se acompaña por la normalización del funcionamiento del eje HHS. También se observa una normalización del hipometabolismo frontal y del aumento del metabolismo de la circunvolución parahipocámpica y del hipocampo derecho. Luego de la recuperación clínica, el hipometabolismo de la corteza prefrontal medial no se modificó, lo cual sugiere que dicha región participa en la aparición del trastorno depresivo mayor.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría