Eficacia de la Metformina en los Trastornos Metabólicos Asociados con el Uso de los Antipsicóticos Atípicos

• TITULO : Eficacia de la Metformina en los Trastornos Metabólicos Asociados con el Uso de los Antipsicóticos Atípicos
• AUTOR : Hasnain M, Vieweg V, Fredrickson S
• TITULO ORIGINAL : Metformin for Atypical Antipsychotic-Induced Weight Gain And Glucose Metabolism Dysregulation: Review of the Literature and Clinical Suggestion
• CITA : CNS Drugs 24(3):193-206, 2010
• MICRO : Los trastornos metabólicos asociados con los tratamientos antipsicóticos, como aumento de peso y trastornos de la homeostasis de la glucosa, pueden ser evitados o tratados con metformina.

Introducción

Los antipsicóticos atípicos (AA) como la clozapina y la olanzapina se asocian con alto riesgo de trastornos metabólicos y aumento de peso. En el caso de la quetiapina y la risperidona, ese riesgo es moderado, en tanto que con el aripiprazol y la ziprasidona, es bajo.

En los pacientes con enfermedades mentales, tanto el riesgo de trastornos metabólicos y cardiovasculares como la mortalidad prematura son mayores, debido a factores ambientales y genéticos. Si el antipsicótico elegido provoca aumento de peso y otras alteraciones metabólicas, debe ser reemplazado; no obstante, esta recomendación no siempre es aplicable en la vida real por diversas razones.

En los sujetos con alteraciones metabólicas causadas por los antipsicóticos se evaluaron los efectos de diversos fármacos contra la obesidad o hipoglucemiantes, entre ellos, orlistat, sibutramina, metformina, rosiglitazona y dexfenfluramina, sin que se verificaran efectos favorables en general. Sin embargo, los objetivos se centraron en las modificaciones del peso corporal y no en otros resultados metabólicos.

La metformina (MET), un hipoglucemiante del grupo de las biguanidas, es uno de los más empleados para el tratamiento y la prevención de la diabetes (DBT) en pacientes de alto riesgo, como aquellos con resistencia a la insulina (RI), síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) o pubertad precoz. Su utilidad en los casos de trastornos metabólicos asociados con los antipsicóticos ya se postuló hace casi una década.

Los autores del presente artículo efectuaron una revisión de esos trabajos, especialmente en relación con el efecto de la MET sobre el aumento ponderal y la alteración del metabolismo de la glucosa inducidos por antipsicóticos; así, ofreceieron una visión general del uso de MET en la población general con sobrepeso y RI, discutieron brevemente los mecanismos por los que los antipsicóticos podrían incrementar el riesgo metabólico y aportaron recomendaciones para el tratamiento con MET en los pacientes que reciben AA.

Revisión de la indicación de MET ante los efectos adversos metabólicos inducidos por los AA

Se realizó una búsqueda en PubMed hasta el 31 de diciembre de 2008, con el término metformina en combinación con otros (antipsicóticos, neurolépticos, psicosis, esquizofrenia, esquizoafectivo y bipolar) y los nombres genéricos de los antipsicóticos típicos y atípicos más comunes (24 en total). De los 61 resultados obtenidos, en 10 estudios se describían las acciones de la MET sobre los efectos metabólicos de los antipsicóticos. Los autores optaron por una revisión descriptiva en lugar de un metanálisis por la cantidad reducida de trabajos y la variedad entre ellos.

En 8 estudios, la única intervención farmacológica empleada fue MET. En uno se indicó este fármaco en combinación con cambios del estilo de vida o no, y en otro se comparó sibutramina con placebo. Sólo uno incluyó pacientes sin tratamientos previos (primer episodio psicótico sin antipsicóticos en los 3 meses anteriores). En otro trabajo, la administración de MET se inició al poco tiempo de comenzar la de risperidona, en tanto que en los demás, los antipsicóticos habían sido indicados previamente. Sólo en 3 trabajos las poblaciones analizadas incluyeron niños y adolescentes. El diagnóstico más frecuente fue esquizofrenia y en general se usaron AA. Cuatro estudios incluyeron pacientes internados; 5, pacientes ambulatorios, y 1, ambos. Se indicaron entre 500 a 2 250 mg/día de MET en dosis divididas.

Tres trabajos incluyeron muestras pequeñas: en uno de ellos (Morrison y col.) -abierto, con 19 pacientes de entre 10 y 18 años con aumento ponderal > 10% durante el tratamiento con olanzapina, risperidona, quetiapina o valproato (1 a 36 meses), a los que se les indicó 500 mg de MET tres veces/día por 12 meses- se observaron descensos significativos en el peso y en el índice de masa corporal (IMC). En otro, 5 sujetos con esquizofrenia crónica, tratados con haloperidol, trifluoperazina, flufenazina o risperidona durante varios años recibieron placebo por 4 semanas y después 500 a

2 250 mg/día de MET por 8 semanas; la pérdida de peso y los cambios en los valores de la glucemia en ayunas o la insulinemia no resultaron significativos. El tercero (Arman y col.), aleatorizado y a doble ciego, incluyó 16 pacientes con una media de edad de 11.25 años, tratados con risperidona, que recibieron 500 mg de MET dos veces/día y otros 16 (8.93 años) fueron asignados a placebo. En este último grupo se verificó un aumento significativo de peso respecto del primero a las 4 semanas, pero no a las 12. También se detectó un incremento > 7% en 6 casos asignados a placebo y en 1 que recibió MET.

En los 7 estudios restantes fueron excluidos los individuos con otras enfermedades como DBT o dislipidemia para evitar confusiones en los resultados, en tanto que se incluyeron pacientes estables en el aspecto psiquiátrico, salvo 1 que recibía tratamiento con dosis sostenidas.

En el trabajo de Wu y col. se indicaron modificaciones del estilo de vida (dieta del paso 2 de la American Heart Association, psicoeducación y actividad física), sola o en combinación con MET o placebo, y se registraron la ingesta, la actividad física y la medicación diaria. En la mayoría de los demás estudios no se efectuaron recomendaciones o seguimiento referidos a la dieta o la actividad física; sin embargo, en uno con pacientes internados (Wu y col.), la ingesta calórica fue constante a lo largo del trabajo (7 980 a 9 250 kJ/día o 1 906 a 2 209 kcal/día) e hicieron al menos 30 minutos por día de actividad física leve. En otro estudio sobre sujetos internados se implementó un programa de actividad física y dieta saludable, mientras que en uno efectuado en una población ambulatoria los participantes fueron evaluados y asesorados por nutricionistas.

En todos los ensayos se aplicaron evaluaciones psicométricas y se registraron los eventos adversos relacionados con el tratamiento. No se advirtió un efecto de la MET sobre la enfermedad psiquiátrica, pero su uso se asoció con náuseas, diarrea y debilidad, todos efectos adversos de grado leve a moderado y generalmente de resolución espontánea durante las primeras semanas de tratamiento. No se registraron casos de acidosis láctica.

Los estudios de Wu y col. también señalaron un efecto altamente favorable de la MET sobre el peso y el control glucémico. En el ensayo que incluyó pacientes esquizofrénicos sin tratamiento psiquiátrico previo, con una media de edad de 25.4 años en el grupo de MET y de 24.8 años en el grupo placebo, IMC inicial normal y niveles basales de glucemia entre 3.5 y 6.4 mmol/l (61.8 y 116.4 mg/dl), se observó que los incrementos de peso e IMC fueron significativamente mayores con placebo que con MET en las semanas 8 y 12 (p < 0.02 y p < 0.01, respectivamente). Hubo incrementos de peso > 7% en menos pacientes tratados con MET (p < 0.001). También se verificó el aumento sustancial de la insulinemia y la RI en las semanas 8 y 12 en el grupo placebo respecto del tratado con MET (p < 0.01), en tanto que no hubo diferencias sustanciales en la glucemia en ayunas.

En el otro estudio de Wu y col., la media de edad de los participantes con esquizofrenia fue de 26.3 años y habían recibido clozapina (n = 40), olanzapina (n = 33), risperidona (n = 28) o sulpirida (n = 27) por más de un año. El peso promedio inicial fue de 64 kg, el IMC de 24 kg/m2 y la glucemia en ayunas, entre 88.3 y 99.1 mg/dl. El peso, el IMC, la circunferencia de cintura (CC), la insulinemia y el índice de RI disminuyeron en todos los grupos, salvo en el asignado a placebo. Los mayores beneficios se observaron con las modificaciones del estilo de vida junto con la MET.

El trabajo de Chen y col. incluyó pacientes con un promedio de 11.7 años de esquizofrenia, tratados por 9.1 años y al menos por 3 meses con olanzapina. La media de edad fue 40.3 años, la del peso 71.6 kg, la del IMC de 25.8 kg/m2 y la de glucemia en ayunas, < 126 mg/dl (97.8 ± 10.4 mg/dl). A las 8 semanas se produjeron descensos en los valores de peso (3.1%) y de IMC (3.5%), en tanto que el 29.1% de los pacientes tuvo descenso ponderal del 5%.

El estudio de Klein y col. evaluó adolescentes con una media de edad de 13.3 años en el grupo placebo y de 12.9 años en el grupo de MET, que habían tenido aumento de peso > 10% durante 12 meses de tratamiento con olanzapina, risperidona o quetiapina. El tiempo promedio de uso de MET fue de 8 meses y de placebo, de 5.7 meses. Se señalaron efectos favorables de la MET en relación con el Z-score del peso (p = 0.0008) y del IMC (p = 0.0006), mientras que la CC aumentó 3.64 cm con placebo y se redujo 2.51 cm con MET (p = 0.02). Los pacientes asignados a placebo mostraron mayor tendencia a presentar alteraciones en la prueba de tolerancia a la glucosa.

En 3 estudios (Baptista y col.) los pacientes tuvieron entre 40 y 50 años; en el primero, que incluyó pacientes con esquizofrenia (n = 76) o trastorno bipolar (n = 4) tratados con olanzapina por entre 4 y 84 meses, la MET ejerció un efecto favorable sobre las variables de adiposidad y RI, aunque sin significación estadística. En los otros 2 trabajos, los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo fueron tratados con AA por > 10 años y cambiaron a olanzapina en los meses previos; ambos resultaron esencialmente negativos, pero en uno se verificaron efectos favorables de la MET sobre el metabolismo de la glucosa.

De los estudios de muestras pequeñas mencionados anteriormente, uno señaló un beneficio de la MET sobre el peso de los sujetos que habían aumentado > 10% con el tratamiento antipsicótico; otro resultó negativo, y el tercero mostró una ventaja no significativa de la MET sobre el peso.

Los estudios con resultados esencialmente negativos provinieron de Venezuela o Irán y los positivos, de la República de China o de los Estados Unidos; no obstante, no pudo identificarse una influencia étnica. Por su parte, el Diabetes Prevention Study (DPP) incluyó un 55% de personas de raza blanca, un 20% de afroamericanos, 16% de hispanoamericanos, 5% de indios americanos y 4% de isleños del Pacífico asiático, y tampoco halló diferencias en la respuesta a la MET.

En conclusión, la MET parece lograr más beneficios en los pacientes más jóvenes y cuando su indicación es temprana respecto del tratamiento antipsicótico. El DPP demostró que las modificaciones del estilo de vida fueron más eficaces que el uso de MET en la prevención de la DBT en los individuos de alto riesgo a medida que aumenta la edad. Los hallazgos de los estudios con resultados negativos podrían explicarse por la mayor edad de sus participantes, aunque el ensayo de Chen y col. señaló un beneficio significativo, aun en pacientes relativamente mayores (media de edad de 40.3 años) tratados con antipsicóticos por largo tiempo, si bien incluyó sujetos con prediabetes que, es sabido, se benefician más con MET.

MET para el aumento de peso y la RI en la población general

Una revisión anterior de 9 estudios aleatorizados y a doble ciego, publicados entre 1970 y 2002, no halló datos suficientes para justificar el uso de MET en los adultos con sobrepeso u obesidad sin DBT ni SOP. Otra revisión en participantes con riesgo de DBT, en los que la mayoría tenía sobrepeso, obesidad, RI o SOP, encontró que la MET mejoró el peso, el perfil lipídico y la RI, y redujo la aparición de DBT en un 40%.

En el DPP se comparó la eficacia y la seguridad de las intervenciones en la prevención o la demora de la aparición de la DBT en individuos de alto riesgo. Este ensayo incluyó pacientes sin trastornos clínicos, psiquiátricos o conductuales, > 25 años, con IMC > 24 kg/m2 (> 22 en americanos asiáticos), con glucemia en ayunas entre 95 y 125 mg/dl y entre 140 y 199 mg/dl luego de 2 horas de una carga de glucosa. En los participantes asignados a modificaciones del estilo de vida y MET, el riesgo de DBT se redujo en un 58% y 31%, respectivamente, en tanto que el peso descendió el 2.5% en el primer año, pero se recuperó en el segundo.

Efectos de los AA sobre el riesgo cardiovascular

De acuerdo con la bibliografía, la mayoría de los AA se asocian con aumento de peso, especialmente durante el primer año de tratamiento, y alteraciones del metabolismo de la glucosa, a corto o a largo plazo, aunque su relación con la DBT no está definida. También podrían provocar dislipidemia. Algunos trabajos señalan que la clozapina, olanzapina, risperidona y quetiapina tienen un efecto diabetogénico similar y mayor en los pacientes más jóvenes.

Según los autores, el aumento de peso se asocia con la interacción de los antipsicóticos con los receptores H1 y 5-HT2C, que podrían interferir con la supresión del apetito mediada por la leptina. El potencial diabetogénico de los AA no siempre se relaciona con el aumento ponderal, sino con la RI. La respuesta de las células beta puede reducirse por la interacción con los receptores muscarínicos M3 y 5-HT1A, y el antagonismo con los 5-HT2A puede alterar la captación de glucosa en el músculo esquelético. Los efectos de la insulina sobre los adipocitos se ven alterados por la clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona, pero no por las butirofenonas o la trifluoperazina. Así, tanto la obesidad abdominal como la RI contribuyen a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Recomendaciones para el uso de MET en las alteraciones del metabolismo de la glucosa y el aumento de peso inducidos por los AA

Recientemente, la American Diabetes Association recomendó el uso de MET para evitar la aparición de DBT en sujetos de alto riesgo. Según los autores, ésta es una opción válida para los casos de aumento ponderal y alteraciones de la glucemia inducidos por antipsicóticos, por lo que crearon un sistema de puntuación para facilitar su indicación.

Los sucedáneos de adiposidad más usados son el IMC y la CC; esta última predice el riesgo de DBT más que el IMC, aunque no se han definido valores umbral como en el caso del IMC. El aumento de la CC, especialmente en las mujeres, se considera un factor de riesgo cardiovascular.

El IMC en niños y adolescentes cambia sustancialmente con la edad y se mide en percentiles; un valor entre los percentiles 85 y 95 define sobrepeso y, más allá del 95, obesidad. Su papel como factor de riesgo cardiovascular, al igual que el de la CC, no está definido como en el caso de los adultos.

Los pacientes con hiperglucemia y hemoglobina glucosilada elevada se consideran prediabéticos, y en ellos aumenta el riesgo de DBT y de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, por lo que debe recomendarse una prueba de tolerancia a la glucosa en caso de antecedentes familiares de DBT, obesidad o enfermedad cardiovascular. La MET parece más eficaz en la reducción ponderal en los pacientes obesos con IMC > 35 kg/m2 debido a la RI.

Asimismo, las modificaciones del estilo de vida son fundamentales para el abordaje del peso y los trastornos metabólicos. Su implementación en pacientes con enfermedades mentales puede ser difícil, por lo que no debería demorarse la indicación de MET. La optimización de la dosis puede requerir varios meses y conlleva controles en el peso, el IMC, la CC, la glucemia en ayunas, la hemoglobina glucosilada y otros controles cada 6 a 8 semanas. Los autores sugieren mantener el tratamiento con MET en los pacientes con sobrepeso u obesidad con glucemia alterada en ayunas o tolerancia alterada a la glucosa, aun cuando no se detecten beneficios inmediatos. La suspensión de este agente puede causar la reaparición la RI, posibilidad que debe ser contemplada al instaurar el tratamiento, salvo en los sujetos con un estilo de vida saludable. La suspensión debe ser seguida de controles estrictos y reinstaurarse en caso de aumento de peso o evidencias de deterioro metabólico.

La MET no produce hipoglucemia por sí misma. La dosis inicial es de 500 mg dos veces por día (o 500 mg a la noche en el caso de preparados de liberación prolongada) y puede incrementarse semanalmente, aunque los beneficios suelen observarse a partir de los 1 500 mg diarios. La dosis máxima recomendada es 2 250 mg diarios en adultos

(2 000 mg en caso de preparados de liberación prolongada) y de 2 000 mg entre los 10 y 16 años.

Los eventos adversos más comunes incluyen malestar abdominal, náuseas, diarrea y sabor metálico, que pueden aliviarse con la reducción de la dosis o el incremento progresivo. La acidosis láctica es un evento raro pero grave. Se desaconseja el uso de MET en la insuficiencia renal. Su concentración se incrementa si se administra junto con furosemida, cimetidina, contrastes iodados y nifedipina. No hay datos acerca de teratogenicidad o alteraciones relacionadas con la lactancia.

 Conclusión

Los autores consideran que la MET es una opción válida para tratar el aumento de peso y las alteraciones del metabolismo de la glucosa relacionados con los AA, aunque se necesitan más estudios aleatorizados y controlados en las poblaciones de riesgo para definir su utilidad. Por último, destacan que la MET no reemplaza las modificaciones del estilo de vida.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría