Revisan la Eficacia y la Tolerabilidad del Escitalopram en Niños y Adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor

• TITULO : Revisan la Eficacia y la Tolerabilidad del Escitalopram en Niños y Adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor
• AUTOR : Yang L, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Escitalopram: In the Treatment of Major Depressive Disorder in Adolescent Patients
• CITA : Pediatric Drugs 12(3):155-163, 2010
• MICRO : La información sugiere que el escitalopram es eficaz para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en los adolescentes en quienes se registra un cambio significativo en la Children’s Depression Rating Scale Revised luego de 24 semanas de terapia. El fármaco por lo general es seguro y se tolera bien, tanto en niños como en adolescentes.

Introducción

La tristeza y la irritabilidad, en combinación con otros síntomas -trastornos en el sueño o en el apetito-, son las principales manifestaciones del trastorno depresivo mayor (TDM). Este cuadro clínico es muy frecuente, con una prevalencia estimada del 2% en los niños y del 4% al 8% en los adolescentes. La etiopatogenia de la depresión no se conoce por completo; sin embargo, se considera que la deficiencia en ciertos sistemas de neurotransmisión (dependientes de la serotonina y de la noradrenalina) cumple un papel importante. De hecho, los fármacos que se asocian con un aumento de los niveles de dichos neurotransmisores (por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ISRS) se asocian con una mejoría sintomática importante.

La eficacia y la seguridad de los antidepresivos han sido ampliamente estudiadas en las poblaciones adultas; sin embargo, los datos no siempre son aplicables a los niños y adolescentes, en quienes la depresión puede presentar características particulares. Por ejemplo, según los resultados de un metanálisis reciente, la tendencia suicida en los enfermos más jóvenes tratados con antidepresivos sería mayor: odds ratio (OR) de 1.62 en los sujetos de menos de 25 años en comparación con 0.79 en los pacientes de 25 a 64 años y de 0.37 en los de 65 años o más. Por su parte, se encontró un índice significativamente más alto de respuesta al placebo en los niños con TDM (49.6%) respecto de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (31%) o con otros trastornos de ansiedad (39.6%).

La fluoxetina es eficaz y segura en los niños y adolescentes. Las recomendaciones vigentes establecen la necesidad de la terapia antidepresiva para algunos niños con TDM, especialmente para aquellos con enfermedad moderada a grave. En este contexto, la fluoxetina fue el único fármaco aprobado en los Estados Unidos hasta la aprobación del escitalopram (otro ISRS), en marzo de 2009, para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los adolescentes con TDM. En este trabajo, los autores revisan la información relacionada con la eficacia y la seguridad del escitalopram en los niños y los adolescentes.

Características farmacológicas

Perfil farmacodinámico

El escitalopram, que es el S-enantiómero del citalopram, presenta una alta selectividad por el transportador de la serotonina, pero casi no afecta otros transportadores de neurotransmisores. El fármaco se une con gran afinidad al sitio principal del transportador de la serotonina y con una menor afinidad al sitio secundario. El tratamiento con escitalopram también se asocia con un incremento en los niveles del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), cuyos niveles están descendidos en los enfermos con depresión. En un estudio realizado en 21 pacientes adultos con TDM tratados con escitalopram durante 12 semanas, la concentración del BDNF en el suero y del ARN mensajero del BDNF en los leucocitos se incrementó en forma significativa, con valores finales similares a los registrados en los controles.

El escitalopram no ejerce efectos adversos cardiológicos ni afecta el rendimiento para conducir vehículos. Tampoco modifica los niveles de prolactina en sangre.

Perfil farmacocinético

En una investigación en 11 adolescentes sanos tratados con una única dosis de escitalopram de 10 mg, la concentración máxima (Cmáx) fue de 13.1 ng/ml y se alcanzó a las 2.9 horas, en promedio. El área bajo la curva de concentración y tiempo (ABC0-∞) fue de 311.7·h/ml.

En los sujetos adultos sanos, la administración de escitalopram en dosis de 10 mg diarios durante 24 días se asocia con una concentración en el estado de equilibrio 2.3 a 2.6 veces más alta en comparación con la lograda después de una única dosis de 10 mg. Los alimentos no modifican su absorción; la biodisponibilidad total es de alrededor del 80%.

El agente se une a las proteínas del plasma en un 56%, con independencia de las concentraciones séricas. Es metabolizado fundamentalmente por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 y CYP2D6. La vida media de eliminación es de 19 horas y se elimina principalmente por la orina. Si bien las propiedades farmacocinéticas del escitalopram no se modifican en los enfermos con insuficiencia hepática o renal, se debe tener máxima precaución en los pacientes con insuficiencia grave. Según los resultados de un estudio, el genotipo CYP2C19 y el peso modifican considerablemente la depuración del fármaco.

Posibles interacciones farmacológicas

La administración simultánea del escitalopram con otros fármacos que elevan los niveles de la serotonina -otros ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina, triptofano, un precursor de la serotonina, y los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)- puede asociarse con el síndrome de la serotonina. También se debe tener cuidado cuando el escitalopram se administra concomitantemente con triptanos, litio, tramadol u otras drogas de acción central.

La terapia simultánea con escitalopram y con fármacos que interfieren en la hemostasia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroides) o con warfarina puede incrementar el riesgo de sangrado. El uso conjunto de escitalopram más metoprolol se asocia con un aumento de la Cmáx y del ABC del metoprolol del 50% y del 85%, respectivamente; el resultado final es la menor cardioselectividad del metoprolol como consecuencia de la mayor concentración sérica.

La administración simultánea del escitalopram en dosis de 20 mg diarios con 600 mg diarios de ritonavir (un sustrato e inhibidor de la CYP3A4), con 800 mg diarios de cimetidina (un inhibidor inespecífico de la CYP) o con 30 mg por día de omeprazol (un sustrato de la CYP2C19 y de la CYP3A) no se acompañó de interacciones farmacocinéticas relevantes.

Por su parte, el tratamiento con citalopram en dosis de 40 mg por día en combinación con 300 mg diarios de teofilina (un sustrato de la CYP1A2), con warfarina (un sustrato de la CYP3A4), con carbamazepina (un sustrato de la CYP3A4) o con ketoconazol (un inhibidor de la CYP3A4) no se acompañó de modificaciones importantes en la farmacocinética de dichos fármacos. El uso simultáneo de escitalopram y de carbamazepina puede inducir un aumento de la depuración del escitalopram. En cambio, el escitalopram se acompaña de una inhibición moderada de la CYP2D6; en consecuencia, el uso de escitalopram y de desipramina puede asociarse con un aumento considerable de la Cmáx y del ABC de la desipramina. Aunque el verdadero significado clínico de estas observaciones no se conoce, es recomendable tener máxima precaución cuando se utiliza el escitalopram en combinación con otros sustratos de la CYP2D6.

Eficacia terapéutica

La eficacia clínica del escitalopram se estudió en 2 investigaciones aleatorizadas, a doble ciego, controladas con placebo, de dosis flexible y multicéntricas, de 8 semanas de duración. Una de ellas abarcó a niños de 6 a 17 años, mientras que la otra incluyó a adolescentes de 12 a 17 años. Este último fue seguido de una fase de extensión de 16 semanas con dosis fijas del escitalopram. Por su parte, la eficacia del escitalopram en los adolescentes se estimó a partir de un trabajo en pacientes de 7 a 17 años tratados con citalopram. En la investigación, el citalopram en dosis de 20 a 40 mg por día se asoció con una mejoría significativamente mayor que el placebo.

Los pacientes incluidos en los estudios con escitalopram tenían una edad promedio de 12.2 años y de 14.7 años y presentaban TDM según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición. Al inicio, la duración promedio del episodio depresivo fue de 15.6 a 16.7 meses; la edad en el momento del inicio de los síntomas fue de 10 a 12.4 años. Los participantes debían presentar un puntaje mínimo total de 40 o 45 puntos en la Children’s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) y de 4 puntos en la Clinical Global Impression (CGI)-Severity (CGI-S). Los enfermos fueron aleatorizados (n: 316 adolescentes y n: 268 niños) al tratamiento con escitalopram o placebo durante 8 semanas. La dosis inicial de escitalopram fue de 10 mg por día, con duplicación posterior según necesidad. El fármaco se administró 1 vez por día por vía oral. La dosis promedio fue de 11.9 mg/diarios en el estudio de los niños y de 13.2 mg por día en el de los adolescentes. En la fase de extensión, los pacientes continuaron con la misma dosis de escitalopram o placebo que recibían al final del estudio de 8 semanas. Un total de 37 enfermos tratados con escitalopram y de 40 asignados al placebo completaron la fase de extensión de la investigación.

El parámetro principal de evaluación fue la modificación en el puntaje total de la CDRS-R en la población con intención de tratar (se efectuaron análisis de los casos observados y por extrapolación de la última observación (last observation carried forward, LOCF). La mejoría en la CGI-I en la semana 8, los cambios en la CGI-S y en la Children’s Global Assessment Scale (CGAS) y los índices de respuesta (reducción del 40% o mayor en el puntaje de la CDRS-R o un puntaje de 28 o menos y de 2 o menos en la CGI-I) fueron parámetros secundarios de análisis.

La administración de escitalopram en dosis de 10 o 20 mg por día mejoró significativamente la gravedad de los síntomas depresivos en los adolescentes con TDM respecto del placebo, a juzgar por el cambio en la CDRS-R (- 22.1 puntos en el grupo activo en comparación con – 18.8 puntos en el grupo placebo). En cambio, en los niños, la modificación en el puntaje total de la CDRS-R en la población con intención de tratar no fue significativamente distinta de la observada en el grupo placebo. Sin embargo, aunque no se registraron diferencias importantes al aplicar el LOCF, se comprobó una diferencia sustancial con el modelo de casos observados (- 22.3 en comparación con – 17.8 puntos; p = 0.047).

En el estudio de 8 semanas en adolescentes, la primera diferencia significativa en la modificación de la CDRS-R entre los grupos activo y placebo se constató en la cuarta semana. Por el contrario, no se observaron diferencias importantes en los índices de remisión entre los grupos (41.6% en el grupo activo y 35.7% en el grupo de control). Sin embargo, los análisis post hoc por subgrupos mostraron una diferencia importante entre el escitalopram y el placebo en el humor y el comportamiento.

El escitalopram fue más eficaz que el placebo en el tratamiento a largo plazo de los adolescentes con TDM. La comunicación preliminar de las 24 semanas de terapia indica que, en dosis de 10 o 20 mg por día (n: 154), se acompañó de un cambio más importante en la CDRS-R respecto de los enfermos asignados al placebo (n: 157); la diferencia entre los grupos fue de – 4.5 puntos (p = 0.005).

También fue más eficaz que el placebo en los niños y adolescentes en algunas variables secundarias de análisis. Por ejemplo, en los estudios de 8 semanas se registró una diferencia significativa (p ≤ 0.046) entre el escitalopram y el placebo en los cambios en el puntaje de la CGI-S y en el índice de respuesta (valorado con la CGI-I).

Tolerabilidad

En los 2 estudios de 8 semanas de duración y en la fase de extensión de 16 semanas, la tendencia o la propensión al suicidio se valoró con la Modified Columbia Suicide-Severity Rating Scale (MC-SSRS, valorada por el profesional) y con el Suicidal Ideation Questionnaire-Junior High School Version (SIQ-JR, completado por el paciente).

La terapia con 10 o 20 mg diarios de escitalopram durante 8 semanas por lo general se toleró bien. La incidencia de efectos adversos fue similar en los grupos activo y de control, mientras que la frecuencia de eventos adversos asociados con el tratamiento fue del 82.6% en los pacientes que recibieron escitalopram y del 79.6% en los asignados al placebo. El índice de interrupción prematura por manifestaciones adversas fue bajo en los 2 estudios de 8 semanas (2.6% y 0.6% en los grupos activo y de control, en ese orden). Los trastornos digestivos, el insomnio, las náuseas y el temblor fueron los efectos adversos que motivaron la interrupción prematura del tratamiento con escitalopram.

Las manifestaciones secundarias más comunes (incidencia del 5% o mayor) en ambos grupos incluyeron cefaleas, dolores menstruales, insomnio, episodios de autoagresión y dolor abdominal en los adolescentes, y cefaleas, dolor abdominal, náuseas, daño accidental, rinitis, faringitis, infecciones respiratorias altas y vómitos en los niños. Sin embargo, no se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en la incidencia de los efectos adversos más comunes. El perfil de seguridad en la fase de extensión de 16 semanas fue similar al de las investigaciones de 8 semanas.

Se produjeron efectos adversos graves en el 2.6% de los enfermos que recibieron escitalopram y en el 1.3% de los asignados al placebo en el estudio de 8 semanas en adolescentes y consistieron en agresiones personales, propensión al suicidio e irritabilidad en el grupo activo, y tendencia suicida y agravamiento de la depresión en el grupo placebo. En el análisis de las 24 semanas de tratamiento con escitalopram, la frecuencia de efectos adversos graves fue del 3.9% en los pacientes tratados con escitalopram y del 2.5% en el grupo placebo.

Dosis y administración

En los Estados Unidos, el escitalopram está indicado como tratamiento agudo y de mantenimiento del TDM en los enfermos de 12 a 17 años. La dosis inicial recomendada es de 10 mg por día y se requieren al menos 3 semanas de tratamiento antes de su duplicación. El fármaco se administra 1 vez por día. Al igual que con otros antidepresivos, el prospecto incluye un aviso de alerta por el eventual riesgo de propensión al suicidio en los niños, adolescentes y adultos jóvenes tratados con estos fármacos por TDM o por otros trastornos psiquiátricos. El control es fundamental durante los primeros meses de tratamiento y después de cada ajuste de la dosis. Como se mencionó, la administración simultánea de escitalopram y de IMAO está contraindicada.

Conclusiones

La información sugiere que el escitalopram es eficaz para el tratamiento del TDM en los adolescentes en quienes se registra un cambio significativo en la CDRS-S.

La administración de 10 a 20 mg diarios de escitalopram es superior al placebo en algunos parámetros secundarios de análisis (cambios en la CGI-S e índice de respuesta en la CGI-I), pero no en otras variables (índice de respuesta en la CDRS-R e índices de remisión).

El fármaco por lo general es seguro y se tolera bien, tanto en los niños como en los adolescentes. La tendencia suicida por lo general fue similar en los grupos activos y placebo, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría