Analizan la Farmacocinética de la Administración Local de Corticoides en la Perilinfa

• TITULO: Analizan la Farmacocinética de la Administración Local de Corticoides en la Perilinfa
• AUTOR: Yang J, Wu H, Zhang S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: The Pharmacokinetic Profiles of Dexamethasone and Methylprednisolone Concentration in Perilymph and Plasma Following Systemic and Local Administration
• CITA: Acta Oto-Laryngologica 128(5):496-504, 2008
• MICRO: La administración local de corticoides, por medio de la aplicación tópica y de la infusión en el otocisto, permite alcanzar elevadas concentraciones en la perilinfa con niveles plasmáticos indetectables.

Introducción

Si bien la respuesta inmune es importante para la protección del oído interno contra las infecciones, la inflamación asociada puede ser perjudicial en regiones como el laberinto, con la posibilidad de provocar lesiones. Se estima que incluso las bajas concentraciones de anticuerpos y linfocitos presentes en la circulación pueden atravesar la barrera hematolaberíntica y desencadenar respuestas inmunes e inflamatorias.

Ciertas afecciones, conocidas en su conjunto como enfermedades del oído interno mediadas por inmunidad, se han asociado con la inmunorregulación. Entre estas alteraciones se destacan la pérdida auditiva de mecanismo autoinmune, la hipoacusia súbita neurosensorial idiopática, la enfermedad vestibulococlear autoinmune, el síndrome de Cogan y la enfermedad de Ménière. Se ha postulado que algunos autoanticuerpos pueden interactuar con antígenos específicos del oído interno. Asimismo, se presume la participación de complejos inmunes circulantes que incluyen tanto anticuerpos dirigidos contra bacterias o virus como linfocitos T citotóxicos.

Estos mecanismos pueden provocar lesiones con disfunción auditiva. Por consiguiente, se propone el uso de corticoides, debido a sus efectos antiinflamatorios e inhibidores de la inmunidad. Las terapias actuales con dexametasona (DEX) y metilprednisolona (MET) se administran por vía sistémica. Si bien se necesita que estos fármacos alcancen concentraciones locales apropiadas, resulta dificultoso determinar los niveles de corticoides en el oído interno. Por otra parte, la aplicación de corticoides sistémicos puede asociarse con efectos adversos como la hiperglucemia y la posibilidad de diseminación de las infecciones.

En este contexto, la administración local directa en el espacio perilinfático de la cóclea parece ofrecer ventajas teóricas. Sin embargo, se trata de una técnica invasiva de difícil aplicación práctica. Por otra parte, la administración intratimpánica en la membrana de la ventana coclear (MVC) parece una estrategia segura, aceptable y más económica.

En este ensayo, los autores se propusieron comparar la concentración plasmática y perilinfática de corticoides en un modelo de experimentación con animales, después de la administración sistémica e intratimpánica de estos fármacos.

Materiales y métodos

Se seleccionaron 224 cobayos albinos sanos de entre 300 g y 500 g con reflejo de Preyer conservado. Los ejemplares se dividieron de modo aleatorio para recibir la medicación de estudio por vía intracardíaca, tópica o a nivel de los otocistos. Cada cohorte fue subdividida en función de la utilización de DEX o MET. Estos fármacos se diluyeron en solución fisiológica hasta alcanzar una concentración de 10 mg/ml.

Todos los animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico. En uno de los grupos se administró una dosis intracardíaca de 0.5 mg/ml/kg de DEX o de 4 mg/ml/kg de MET. En otra de las cohortes se implantó, durante 45 minutos, una micropartícula embebida en uno de los fármacos en el espacio de la MVC. En el grupo restante se infundió ya sea DEX o bien MET en el otocisto mediante una jeringa de tuberculina a través de la MVC.

En todos los especímenes se obtuvo una muestra de 10 µl de perilinfa con una microjeringa con un extremo de 50 µm. Al mismo tiempo se recolectaron muestras de plasma mediante punción cardíaca en intervalos regulares.

Se llevaron a cabo determinaciones de la concentración de los fármacos con métodos de cromatografía. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los autores señalan que los dos métodos locales de administración de DEX se asociaron con mayores concentraciones en la perilinfa que la aplicación intracardíaca. Los niveles más elevados, correspondientes a 2.17 ± 0.38 mg/l se lograron una hora después de la administración tópica, mientras que la concentración máxima de 2.19 ± 0.36 mg/l se logró una hora y 20 minutos después de la aplicación en el otocisto.

Se destaca que estos niveles perilinfáticos de DEX descendieron dentro de las primeras 2 horas, pero se mantuvieron en concentraciones elevadas durante varias horas. En los animales que recibieron medicación local por ambos métodos, no fue posible la detección de concentraciones circulantes de DEX. En cambio, después de la administración intracardíaca, los niveles perilinfáticos del fármaco fueron menores. Así, los coeficientes de correlación y la semivida biológica (t1/2) de la DEX en la perilinfa, tras su aplicación tópica, y en el otocisto fueron de r = 0.962 y t1/2 = 2.37 horas, y r = 0.762 y t1/2 = 2.26 horas, respectivamente.

En relación con la MET, los expertos aseguran que la concentración obtenida con ambos métodos de administración local fue más elevada que la lograda con la aplicación intracardíaca. Con estas técnicas se logró una concentración máxima en la perilinfa una hora y 20 minutos después de la aplicación, con niveles que se mantuvieron elevados durante varias horas. Por el contrario, la administración intracardíaca de MET se asoció con bajos niveles perilinfáticos del medicamento, mientras que tras su aplicación local no fue posible detectar niveles plasmáticos circulantes. Por otra parte, la administración de MET en el otocisto se relacionó con concentraciones perilinfáticas más elevadas que las obtenidas después de la aplicación tópica en la mayor parte de los controles realizados. En consecuencia, los autores manifiestan que los coeficientes de correlación y la t1/2 de la MET en la perilinfa se estimaron en r = 0.981 y t1/2 = 1.51 hora en el grupo de administración tópica y en r = 0.983 y t1/2 = 1.55 hora en el grupo tratado mediante la infusión en el otocisto.

Discusión

En el presente estudio, los autores determinaron las propiedades farmacocinéticas de la DEX y la MET en los compartimientos plasmático y perilinfático en función de la vía de administración. Afirman que tanto la aplicación tópica como la infusión en el otocisto se asociaron con una concentración significativamente superior de ambos medicamentos en la perilinfa, en comparación con la administración intracardíaca. La concentración máxima en el oído interno se obtuvo entre una y 2 horas después de la aplicación, con permanencia de niveles elevados durante varias horas. Por el contrario, la administración intracardíaca de DEX o MET se vinculó con bajas concentraciones en la perilinfa.

De este modo, los expertos sostienen que ambos corticoides atravesaron con facilidad la MVC, mientras que sólo una pequeña proporción de ellos logró atravesar la barrera hematolaberíntica después de la aplicación intracardíaca. Señalan que la MVC es una membrana semipermeable formada por 3 capas. Se destacan el estrato externo de tejido epitelial, relacionado con la absorción de sustancias y el metabolismo, y la capa epitelial interna, con áreas discontinuas de membrana basal que facilitan el pasaje de sustancias. Se ha demostrado que tanto la DEX como la MET pueden ser captadas y transportadas para atravesar la MVC y difundirse en la perilinfa después de su aplicación local.

Los expertos advierten que se necesitan concentraciones tisulares locales elevadas para que los corticoides provoquen su efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Debido a que las células basales y ciliadas del oído interno se encuentran en contacto con la perilinfa, se requieren niveles altos de los medicamentos en ese compartimiento para obtener beneficios terapéuticos. De acuerdo con los resultados obtenidos, después de la administración local de DEX o MET, las concentraciones de estos fármacos se mantienen elevadas durante un lapso de hasta 6 horas. Mientras que la aplicación de DEX mediante un micropartícula embebida provocó mayores concentraciones perilinfáticas que la infusión en el otocisto, se observó el fenómeno inverso en relación con la administración de MET. Los autores estiman que la mayor liposolubilidad y el menor peso molecular de la DEX constituyen propiedades que permitieron una mayor penetración de la MVC mediante la aplicación local con una micropartícula. No obstante, reconocen que las diferencias farmacocinéticas entre ambos corticoides no se han definido y pueden atribuirse a variables como la concentración, el peso molecular y la carga eléctrica, entre otras.

Así, recomiendan la aplicación local de micropartículas con DEX cuando este método está disponible. Agregan que la administración conjunta de sustancias que aumentan su pasaje a través de la MVC representa una posibilidad para incrementar la concentración de corticoides en el oído medio. Por otra parte, los bajos niveles detectados en la perilinfa después de la administración intracardíaca permiten suponer que la DEX y la MET no atraviesan con facilidad la barrera hematolaberíntica. Por lo tanto, estiman que la administración local puede asociarse con acciones favorables sobre la audición sin efectos adversos sistémicos, en especial ante la necesidad de tratamientos prolongados.

Conclusiones

Tanto la DEX como la MET penetran en forma eficaz en la perilinfa cuando se las administra en forma local, ya sea mediante aplicación tópica o bien por infusión en el otocisto. Estas modalidades de aplicación intratimpánica de corticoides pueden realizarse 2 veces al día con la obtención de elevados niveles perilinfáticos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Otorrinolaringología