Los Pacientes con Hipotiroidismo Congénito Tienen una Deficiencia Intelectual Importante a Pesar del Tratamiento Adecuado

• TITULO: Los Pacientes con Hipotiroidismo Congénito Tienen una Deficiencia Intelectual Importante a Pesar del Tratamiento Adecuado
• AUTOR: Dimitropoulos A, Molinari L, Latal B
• TITULO ORIGINAL: Children With Congenital Hypothyroidism: Long-Term Intellectual Outcome After Early High-Dose Treatment
• CITA: Pediatric Research 65(2):242-248, Feb 2009
• MICRO: El hipotiroidismo congénito se asocia con una deficiencia intelectual considerable a pesar de que los recién nacidos sean tratados rápidamente y con dosis elevadas de T4. La atireosis y un nivel socioeconómico bajo son factores de riesgo independientes de mayor compromiso cognitivo 

Introducción

El diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado contribuyeron con la desaparición del retardo mental asociado con el hipotiroidismo congénito (HC). Desde finales de la década de 1970 y principios de la década de 1980, los niños con HC eran tratados con levotiroxina (L-T4) en dosis de 5 a 10 μg/kg/dνa, después del día 14. Sin embargo, comparados con los controles, la maduración intelectual de estos pacientes era considerablemente más desfavorable. Dicho hallazgo motivó varios interrogantes en relación con la dosis y el momento apropiado para iniciar el tratamiento de sustitución. Más aún, se comprobó que la gravedad del HC es un factor pronóstico independiente de evolución adversa. En consecuencia, las recomendaciones al respecto establecieron que el tratamiento debía iniciarse en el transcurso de los primeros 14 días de vida y que debía incluir dosis más altas, de 10 a 15 μg/kg/dνa, con el objetivo de mejorar la evoluciσn intelectual, particularmente en los pacientes con HC grave.

Numerosos estudios en los que se analizó la función cognitiva a largo plazo encontraron deficiencias intelectuales que persistieron hasta la adolescencia y la edad adulta, en pacientes con HC que no habían sido tratados con el esquema comentado previamente. Sin embargo, todavía no existen trabajos que evalúen este aspecto en particular (no se sabe si los niños que fueron tratados con el esquema recomendado presentan deficiencias intelectuales a largo plazo). Los autores recuerdan que en Suiza, el tratamiento del HC incluye la administración de dosis elevadas de L-T4, un esquema que se aplica desde que se introdujo el rastreo rutinario de los recién nacidos, en la década de 1970. Por este motivo, se dispone de una excelente oportunidad para conocer la evolución intelectual a largo plazo de los niños con HC, tratados precozmente con dosis altas de L-T4.

Métodos

Desde mediados de la década de 1970, los recién nacidos con HC en Suiza son tratados con dosis altas de L-T4. Para evaluar el efecto del tratamiento sobre la función intelectual, los expertos analizaron una población residente en Zurich, estudiada prospectivamente hasta la adolescencia.

Según el programa de rastreo neonatal de ese país, entre los días 3 y 4 posteriores al nacimiento se determinan los niveles de hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH). Cuando la concentración de dicha hormona es de más de 50 mU/l se inicia de inmediato la terapia. Por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse antes de que se disponga de un diagnóstico etiológico. La terapia hormonal consiste en la administración de 50 μg/dνa de LT-4 por vνa oral (equivalente a 10 a 15 μg/kg/dνa), independientemente del peso del recién nacido. El esquema de tratamiento es controlado regularmente por el pediatra, al principio cada 2 a 4 semanas, y luego, cada 3 a 6 meses. El médico ajusta la dosis en colaboración con los profesionales de la Division of Endocrinology and Diabetology del University Children’s Hospital.

La población de estudio abarcó 89 recién nacidos con HC, detectado mediante el rastreo posnatal inmediato. Los niños nacieron entre enero de 1978 y enero de 1991, y son residentes del área de Zurich. La población final de estudio estuvo integrada por 63 adolescentes (49 niñas y 14 varones) que se compararon con un grupo control de 175 adolescentes (86 niñas y 89 niños) de 14 años, participantes del Zurich Generational Study. Los controles habían nacido a término y no presentaban factores de riesgo de evolución intelectual adversa. Todos los participantes residían en la misma región y fueron evaluados con los mismos intervalos de tiempo. Se tuvo en cuenta el estado socioeconómico en función de la ocupación del padre y de la madre; el nivel fue semejante en los pacientes y controles. A los 14 años en promedio (13 a 14.5 años), todos los participantes completaron la versión alemana de la Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised; dicha escala abarca secciones para la valoración del coeficiente intelectual (CI) verbal y de rendimiento (VCI y RCI, respectivamente) que integran la escala total (ETCI). Los estudios fueron realizados por profesionales específicamente entrenados.

Los niños con HC se agruparon en 3 categorías etiológicas en función de los hallazgos en la centellografía y en la ecografía: disgenesia (ectopía o hipoplasia), atireosis y dishormonogénesis. Los pacientes con disgenesia presentaron niveles de T4 significativamente más altos y de TSH sustancialmente más bajos que los niños con atireosis. La terapia de sustitución se inició a los 9 días (mediana) de vida, con una dosis inicial de 14.7 μg/kg/día (mediana). Se realizaron controles hormonales seriados a lo largo de todo el crecimiento. La presencia de cuatro o más determinaciones de TSH por encima de 5 mU/l se consideró un indicador de escasa adhesión a la terapia hormonal.

Resultados

Entre los niños con HC, los CI promedio sin ajuste estuvieron en el espectro de la normalidad pero fueron más bajos que los registrados en los controles. Después de considerar el nivel socioeconómico y el sexo, la diferencia promedio fue de 9.7 CI en la ETCI. Los niños con atireosis presentaron los valores de CI más bajos respecto de los controles; en cambio, las diferencias promedio entre los niños con disgenesia y los controles fueron significativas, pero más leves. Sólo se encontraron desigualdades importantes entre los pacientes con atireosis y con disgenesia en términos del RCI.

El 52% (33 de 63) de los pacientes con HC comparados con el 14% (25 de 175) de los niños normales tuvieron valores de CI por debajo de una desviación estándar del promedio (χ2; p < 0.0001; χ2 = 35.9). Más aún, el 21% (13 de 63) de los niños con HC respecto del 4% de los controles (7 de 175 normales) presentaron cifras de CI inferiores a 2 desviaciones estándar por debajo del promedio (χ 2; p = 0.0001; χ 2 = 14.6). El 70% de estos pacientes requería educación especial.

Se registró una interacción entre el grupo y el nivel socioeconómico para el CI; sin embargo, este fenómeno sólo fue significativo en relación con el RCI (p = 0.03). Se observó una declinación más profunda del CI en relación con la clase social más baja entre los pacientes respecto de los controles (las líneas de regresión difirieron sustancialmente en sus pendientes: 0.88 en los controles y 3.25 en los pacientes con HC; r2 = 0.189). Asimismo, la relación tendió a ser más fuerte en los niños con atireosis respecto del grupo con disgenesia. En cambio, no se observó ninguna interacción entre el grupo y el género o entre el género y el nivel socioeconómico. Siete niños de la población evaluada recibieron dosis iniciales de L-T4 superiores a los 18 μg/kg/dνa (3 tenνan atireosis y 4 presentaban disgenesia). La evolución intelectual de estos enfermos no fue diferente a la que se observó en los pacientes tratados con dosis inferiores a los 18 μg/kg/día.

En el modelo de variables múltiples, sólo los niveles de T4 antes del tratamiento se correlacionaron significativamente con la ETCI y con el RCI pero no con el VCI, después de considerar el nivel socioeconómico y el género. No se detectó ningún umbral de T4 antes del tratamiento con efecto sobre el CI. La concentración de TSH antes de la terapia, la edad en el momento del inicio de ésta, la dosis inicial de T4 y el peso al nacer no se correlacionaron significativamente con el CI.

La mayoría de las determinaciones de T4 y TSH mostraron valores en el espectro de las nuevas recomendaciones, especialmente en los primeros dos períodos de edad (2 meses a 1 año y 1 a 4 años). El número de niños con 4 o más determinaciones de TSH por encima de 5 mU/l fue bajo. Las variables endocrinológicas no se relacionaron con el CI a los 14 años; el tratamiento en exceso o en déficit tampoco se asoció con un CI bajo a los 14 años. La dosis de L-T4 por peso no se correlacionó con el CI a los 14 años. En ese momento, los niveles de T4 libre y de TSH fueron de 20.4 pmol/l y de 2.05 mU/l (mediana), respectivamente. Ninguno de estos parámetros se asoció con el CI a los 14 años. Trece niños con HC presentaron 4 episodios o más de TSH alta. Su CI promedio a esa edad no fue significativamente diferente del CI de los niños con HC con valores más bajos de TSH. Por último, los pacientes con valores endocrinológicos por fuera de los recomendados (T4 inferior a los 130 nmol/l y TSH por encima de 5 mU/l) presentaron a los 14 años CI semejantes a los obtenidos en los niños con valores hormonales normales.

Discusión

En este trabajo, los autores analizan la evolución intelectual en niños con HC tratados precozmente con dosis elevadas de T4. Si bien el CI promedio estuvo en el espectro de la normalidad, fue significativamente más bajo que en los controles, con una diferencia promedio de casi 10 puntos, después de considerar el nivel socioeconómico y el sexo. Asimismo, el 21% de los pacientes con HC presentó un déficit intelectual importante y requería educación en instituciones especiales. Otros dos estudios que analizaron la evolución intelectual en la adolescencia, después del tratamiento hormonal tardío o en dosis bajas, revelaron resultados semejantes a los que se obtuvieron en el ensayo actual. Por ende, los hallazgos indican que, a pesar del tratamiento rápido y con dosis elevadas de hormona tiroidea, la deficiencia intelectual persiste; otros factores de contribución deben ser tenidos en cuenta en estos enfermos.

En la presente investigación, el nivel socioeconómico fue un factor pronóstico independiente de la evolución intelectual; este fenómeno está bien documentado en la población normal como también en los niños con HC. El CI de estos pacientes fue desproporcionadamente inferior en aquellos con un nivel socioeconómico bajo, respecto de los controles. Aunque, la relación podría tener que ver con un mal cumplimiento del tratamiento hormonal, no se encontraron asociaciones entre el nivel económico y ninguno de los parámetros hormonales evaluados. En cambio, el estímulo y el entorno de los pacientes en estos grupos sociales de riesgo serían factores determinantes. De hecho, se ha visto que los programas educativos intensivos son particularmente beneficiosos en las familias de muy bajos recursos.

En relación con el hipotiroidismo per se, la gravedad inicial de la enfermedad fue el único factor pronóstico de la evolución intelectual. Los niños con atireosis tuvieron valores de CI más bajos que los pacientes con disgenesia, tal como lo sugirieron los resultados de algunos estudios previos. Entre todas las variables neonatales analizadas, sólo la concentración de T4 antes del tratamiento se asoció significativamente con la evolución. Por el contrario, en otras investigaciones no se registraron diferencias sustanciales en este aspecto, según la etiología o la gravedad de la enfermedad. La comparación, no obstante, es difícil por los diseños diferentes de los estudios, añaden los expertos. La correlación entre los niveles de T4 previos al tratamiento y la evolución fue más fuerte para el RCI, tal vez en asociación con deficiencias visuales y motoras presentes en los niños con HC. El fenómeno obedecería a efectos distintivos de la hormona tiroidea sobre regiones cerebrales selectivas, en diferentes momentos de la maduración neurológica. Debido a que el tratamiento precoz y con dosis elevadas de T4 no logró evitar por completo el daño intelectual, surge el interrogante sobre la necesidad de utilizar dosis aún mayores.

En conclusión, a pesar del tratamiento precoz y con dosis altas de T4, los pacientes con HC presentan un déficit intelectual considerable al llegar a la adolescencia. El daño es más pronunciado en los enfermos con atireosis. Aún así, el abordaje representa el primer paso para revertir el daño en estos niños. El nivel socioeconómico es un elemento desfavorable de importante contribución que debería ser especialmente tenido en cuenta, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Pediatría