El Daclizumab es Efectivo como Tratamiento para la Enfermedad Injerto contra Huésped Aguda Resistente a Corticoesteroides en Niños

• TITULO : El Daclizumab es Efectivo como Tratamiento para la Enfermedad Injerto contra Huésped Aguda Resistente a Corticoesteroides en Niños
• AUTOR: Schechter T, Afzal S, Dupuis L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Daclizumab Therapy for Children with Corticosteroid-Resistant Acute Graft-vs.-Host Disease
• CITA: Pediatric Transplantation 13(3):332-337, May 2009
• MICRO: El daclizumab fue eficaz en los niños con enfermedad de injerto contra huésped aguda resistente a los corticoides, especialmente en aquellos con compromiso intestinal. 

Introducción

A pesar de los regímenes profilácticos utilizados, los pacientes que son sometidos a trasplante hematopoyético de células madre (THCM) presentan en la actualidad índices de morbilidad y mortalidad elevados, entre cuyas causas principales se encuentra la enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICHa). Esta entidad es tratada, en la mayoría de los centros especializados, con corticoesteroides en dosis altas, como la metilprednisolona a 2 mg/kg/día o más, además de continuarse la inmunosupresión con inhibidores de la calcineurina, con lo que aproximadamente la mitad de los pacientes presenta una respuesta favorable. Los casos sin respuesta a los corticoesteroides son clasificados como resistentes a estos, para los cuales las alternativas terapéuticas de rescate son la globulina antitimocito, los anticuerpos monoclonales y la administración de corticoides en dosis mayores que las utilizadas inicialmente. Sin embargo, la respuesta a cualquiera de estas opciones suele ser menor del 50%, y en estas situaciones la mortalidad sigue siendo elevada.

El daclizumab es una inmunoglobulina G1 monoclonal humanizada que inhibe la activación linfocitaria mediada por la interleuquina 2 (IL-2), que se considera un paso clave en el inicio y propagación de la EICHa. Si bien varios anticuerpos monoclonales han sido estudiados como tratamiento de dicha enfermedad, son pocos los trabajos sobre el daclizumab en pediatría. En este contexto, los autores describieron los resultados del uso de daclizumab para el tratamiento de la EICHa resistente a corticoesteroides en niños.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo que contempló el período desde enero de 2003 hasta junio de 2006 inclusive, en el que se incluyeron niños menores de 18 años que se sometieron a THCM, presentaron EICHa resistente a corticoesteroides y recibieron daclizumab.

Los pacientes que no recibían corticoesteroides como profilaxis iniciaban el tratamiento con metilprednisolona a dosis de 2 mg/kg/día una vez diagnosticada la EICHa, además de la optimización de la terapia con inhibidores de la calcineurina. Si los enfermos ya recibían corticoesteroides en forma profiláctica, las dosis de metilprednisolona eran de 20 a 30 mg/kg/día. La EICHa era estadificada según el sistema de Glucksberg-Seattle, y se la consideraba resistente a corticoesteroides luego de 5 o más días sin respuesta al tratamiento, si empeoraban los síntomas tras al menos 3 días de tratamiento o si reaparecieron los síntomas al descender o espaciar las dosis de metilprednisolona.

En cada caso, el médico a cargo fue el responsable de la decisión de utilizar daclizumab para el tratamiento de la EICHa resistente a corticoesteroides, y se emplearon dosis de 1 mg/kg intravenoso, administradas en el primer día de la terapia y luego en los días cuarto, octavo, decimoquinto y vigesimosegundo. Sólo se evaluó la respuesta de los pacientes que lograron recibir el esquema completo de 5 dosis. Se definió respuesta completa (RC) como el estadio 0 según la clasificación de Przepiorka y colaboradores, en todos los órganos comprometidos en el día 28. Por su parte, la respuesta fue considerada parcial (RP) si se observaba una reducción en el estadio de al menos un grado en cualquier órgano, sin empeoramiento en otros. Paralelamente, se registró cualquier efecto adverso del daclizumab informado como tal en las historias clínicas revisadas.

Resultados

Se incluyeron en total 17 pacientes, de 0.4 a 16.2 años (promedio: 10.1 años), de los cuales 10 fueron varones. Los donantes para los trasplantes no estaban relacionados con los enfermos en el 71% de los casos, y los síntomas iniciales de EICHa fueron observados entre los 8 y los 50 días luego del THCM (promedio: día 20). Al comienzo del tratamiento con daclizumab, luego de 20.1 días en promedio del inicio del tratamiento con metilprednisolona, los pacientes presentaban EICHa de grado 2 o superior. En ese momento continuaban la terapia con corticoesteroides, cuyas dosis eran luego reducidas en forma gradual según la tolerancia, hasta alcanzar la suspensión total en 8 de los casos.

Se observó respuesta en 6 de los 15 pacientes (40%) que recibieron el esquema completo. En 4 de ellos se verificó RC, entre los cuales se contaron dos casos de EICHa intestinal aislada (estadio III), uno de EICHa cutánea aislada en estadio III y uno de EICHa multiorgánica grado IV con compromiso intestinal y cutáneo, y ocurrió antes de la cuarta dosis de daclizumab. Por otra parte, los 2 casos que alcanzaron una RP tenían EICHa multiorgánica. En la evaluación de la respuesta según el órgano afectado inicialmente, se observaron valores del 33%, 50% y 20% para las EICHa con compromiso cutáneo, intestinal y hepático, respectivamente.

El único efecto adverso informado del daclizumab fue un caso de artritis reactiva de rodilla que motivó la suspensión del tratamiento, luego del cual se resolvieron los síntomas. Se informaron 3 casos de infección fúngica o bacteriana, de los cuales 2 habían recibido infliximab además del daclizumab y se encontraban en tratamiento profiláctico con anfotericina.

Se constataron 8 defunciones (47%) durante el tratamiento con daclizumab o luego de finalizarlo, todas por causas relacionadas con el tratamiento: 3 casos de infección, 2 de síndrome de dificultad respiratoria del adulto, 2 de insuficiencia multiorgánica y uno de hemorragia intracraneal. Los fallecimientos ocurrieron entre los días 39 y 350 del inicio del tratamiento (promedio: 106 días), y sólo uno de los 8 pacientes había presentado respuesta al daclizumab.

Durante el período de seguimiento de los 9 pacientes que sobrevivieron, que duró entre 7 y 48 meses (promedio: 32 meses), no se observaron recaídas y se registraron 3 casos de EICH crónica (1 con respuesta al daclizumab y los 2 restantes sin ella).

Discusión

El tratamiento de la EICHa resistente a corticoesteroides en niños representa aún un desafío, ya que no existen pruebas científicas suficientes para el diseño de un algoritmo de procedimiento. Se estima que el uso de globulina antitimocito alcanza algún grado de respuesta en un 54% a 57% de los casos, y RC en el 20%. La amplia experiencia con este agente terapéutico, sumada a los resultados erráticos de otras drogas en estudio, contribuyeron a que se lo considere el tratamiento de referencia de la EICHa resistente a corticoesteroides.

En estudios anteriores sobre monoterapia con daclizumab para la EICHa resistente a corticoesteroides, en los que se incluyó población adulta y en edad pediátrica, se publicaron valores de respuesta de entre el 51% y el 90%. El único ensayo que incluyó niños únicamente, informó una respuesta global del 78% en los casos de EICHa cutánea aislada resistente a corticoesteroides, sin respuesta en 2 casos con compromiso intestinal o multiorgánico.

Los autores concluyen que el daclizumab para la EICHa resistente a corticoesteroides en niños es al menos igual de efectivo que los otros agentes terapéuticos de segunda línea disponibles. La respuesta observada en el presente estudio fue particularmente buena en los casos con compromiso intestinal, y el riesgo alto de infección fúngica señaló la necesidad del uso profiláctico de antimicóticos sistémicos. Finalmente, destacan que es menester la realización de investigaciones prospectivas sobre el tema que incluyan un mayor número de pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Pediatría