Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina Afectan el Crecimiento Fetal

• TITULO: Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina Afectan el Crecimiento Fetal
• AUTOR: Davidson S, Prokonov D, Weizman A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effect of Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors In Utero on Fetal Growth: Potential Role for the IGF-I and HPA Axes
• CITA: Pediatric Research 65(2):236-241, Feb 2009
• MICRO: La exposición intrauterina a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina afectaría el crecimiento fetal, especialmente en hijos de madres tratadas con citalopram. 

Introducción y objetivos

El tratamiento de las mujeres en edad fértil o embarazadas que presentan depresión, generalmente incluye la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). No obstante, la seguridad de dicha terapia para el feto aún no fue definida en su totalidad. Según lo informado en estudios recientes, el riesgo absoluto de que se presenten defectos de nacimiento asociados con el empleo de ISRS es bajo. En cambio, otros autores refirieron un aumento del riesgo de dificultades de adaptación a la vida extrauterina y de la probabilidad de internación en unidades de cuidados intensivos. En una revisión efectuada en 2005 se informó que la exposición intrauterina a los ISRS incrementa el riesgo de síndrome conductual neonatal. También se halló un aumento del riesgo de hipertensión pulmonar. Sin embargo, no se sabe si dichos síntomas se deben al efecto directo de los ISRS o a la interrupción abrupta de la estimulación serotoninérgica excesiva luego del nacimiento. En otro estudio se detectaron niveles bajos de serotonina y de ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) en sangre obtenida del cordón umbilical de hijos de mujeres tratadas con ISRS durante el embarazo.

Se desconoce el efecto preciso de la exposición intrauterina a los ISRS sobre el peso, la talla y la circunferencia cefálica del feto. Los resultados disponibles al respecto son heterogéneos. En estudios efectuados en niños y adolescentes tratados con ISRS se observó una disminución del crecimiento asociada con una afectación de la secreción de hormona de crecimiento (GH). El factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-I) es una hormona que depende de la GH e interviene en el crecimiento fetal. La información sobre la relación de la exposición intrauterina a los ISRS y la actividad del eje IGF-I/GH es escasa. Lo mismo se observa respecto del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), cuya actividad se encuentra influenciada por el sistema serotoninérgico.

El objetivo del presente estudio fue evaluar las consecuencias a corto plazo de la exposición intrauterina a los ISRS.

Pacientes y métodos

Participaron 41 mujeres que habían dado a luz en el Rabin Medical Center. Un total de 21 mujeres tenía antecedente de tratamiento con ISRS durante el embarazo. Las restantes no habían recibido medicamentos durante la gestación y conformaron el grupo control. La evaluación inicial de las participantes incluyó la obtención de información antropométrica y médica. Asimismo, se evaluaron los tratamientos farmacológicos que las mujeres recibieron durante el embarazo. Se obtuvo sangre de cordón umbilical para determinar los niveles de tirotrofina (TSH), IGF-I, prolactina, cortisol, dehidroepiandosterona (DHEA) y DHEA sulfato (DHEAS). Además se midió el nivel de receptores para IGF-I en el tejido placentario y se obtuvieron muestras de orina de los recién nacidos para evaluar la concentración de 5-HIAA.

Los neonatos expuestos a los ISRS durante la vida intrauterina fueron evaluados durante al menos 48 horas para registrar los signos vitales, la presencia de síndrome de abstinencia neonatal y la aparición de síntomas incluidos en la escala de Finnegan. Los hijos de las integrantes del grupo control también fueron evaluados, aunque de manera menos exhaustiva. En todos los casos se registró el peso al nacer, la circunferencia cefálica y la longitud vértice-talón.

Resultados

El 38%, 33% y 29% de las mujeres tratadas con ISRS durante el embarazo recibieron paroxetina, fluoxetina y citalopram, respectivamente. No se observaron malformaciones congénitas entre los recién nacidos. Tampoco se detectaron diferencias entre los dos grupos respecto de las características de las madres. La cantidad de recién nacidos con bajo peso fue mayor entre los niños expuestos a los ISRS, aunque la diferencia entre los grupos no resultó significativa. Del mismo modo, la exposición intrauterina a los ISRS se asoció con una circunferencia cefálica inferior y con una talla significativamente menor en comparación con la ausencia de exposición.

Los hijos de madres tratadas con ISRS durante la gestación presentaron un puntaje medio de 3 en la escala de Finnegan. Los síntomas más frecuentes fueron la regurgitación, el llanto continuo y los temblores. Además, un niño presentó convulsiones. En general, los niños con antecedente de exposición a los ISRS fueron dados de alta más tardíamente en comparación con el grupo de referencia.

Respecto del perfil hormonal, la exposición a los ISRS se asoció con niveles significativamente más bajos de cortisol y significativamente más elevados de TSH en sangre de cordón umbilical. El porcentaje de recién nacidos con concentraciones de TSH mayores de 15 ng/ml también fue superior en presencia de antecedentes de exposición a los ISRS. Los niveles de DHEAS e IGF-I entre los niños de madres tratadas con ISRS durante el embarazo fueron menores en comparación con lo observado en los hijos varones integrantes del grupo control. El nivel de IGF-I en sangre de cordón umbilical fue significativamente superior si la madre del niño había recibido paroxetina o fluoxetina en comparación con el antecedente de exposición al citalopram.

La expresión de receptores de IGF-I fue mayor en el tejido placentario expuesto a los ISRS. No obstante, no se observaron diferencias entre los grupos al evaluar el nivel de IGF-I en sangre de cordón umbilical. Al considerar el sexo de los neonatos, la diferencia entre ambos grupos resultó significativa para los niños. En el grupo expuesto a los ISRS, el puntaje obtenido al aplicar la escala de Finnegan se correlacionó con los niveles de receptores de IGF-I placentarios, DHEAS y cortisol. Además, la concentración urinaria de 5-HIAA guardó una correlación negativa con los niveles de DHEA y DHEAS y con el peso al nacer. Esta última variable se correlacionó con las concentraciones de IGF-I y DHEAS. Dichas asociaciones no se observaron en el grupo control.

Discusión

De acuerdo con los resultados, la exposición intrauterina a los ISRS se asoció con una disminución de la talla, de la circunferencia cefálica y del peso al nacer en comparación con la ausencia de exposición. Las discrepancias mencionadas no se deben a la edad gestacional ya que no se verificaron diferencias al respecto entre ambos grupos. Los resultados obtenidos coinciden con lo informado en estudios anteriores.

El menor peso al nacer asociado a la exposición intrauterina a los ISRS podría relacionarse con la menor edad gestacional o con la mayor incidencia de nacimientos prematuros. También es posible que la exposición a los ISRS haya provocado un aumento de los niveles plasmáticos de serotonina que redujo el flujo sanguíneo uterino y la llegada de oxígeno y nutrientes al feto. No obstante, se informó una relación entre el bajo nivel de serotonina en la sangre del cordón umbilical y la exposición intrauterina a los ISRS.

Otra explicación para los hallazgos obtenidos puede ser la influencia directa de los ISRS y de la serotonina sobre el crecimiento, asociada con un efecto directo sobre la diferenciación y la formación de los osteoclastos. En coincidencia, en animales de experimentación se observó una afectación de la mineralización ósea asociada con la exposición a los ISRS. También se informó que la administración de ISRS a niños con trastornos psiquiátricos suprime la secreción de GH y disminuye el crecimiento. De acuerdo con lo antedicho, los ISRS pueden afectar el crecimiento fetal.

La administración aguda de ISRS aumenta la secreción de adrenocorticotrofina (ACTH), corticosterona y prolactina. En cambio, no se hallaron efectos sistemáticos asociados con el tratamiento a largo plazo. El cortisol es considerado un modulador fisiológico del crecimiento fetal debido a que regula la secreción de IGF-I y de la proteína fijadora de IGF-I. La información sobre la influencia de la administración de ISRS sobre el eje HHS fetal es limitada. Según lo señalado en estudios anteriores, la administración de fluoxetina se asocia con aumento de los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol en el feto. En el presente estudio se observó que el tratamiento a largo plazo con ISRS se asocia con una disminución significativa del nivel de cortisol en sangre de cordón umbilical. Este resultado coincide con lo informado en trabajos anteriores. Es posible que la disminución del nivel fetal de cortisol se asocie con la presencia de estrés fetal y de un eje HHS inmaduro.

Acorde a los resultados del presente estudio, el puntaje de la escala de Finnegan se correlacionó con los niveles de receptores de IGF-I placentarios y de DHEA, DHEAS y cortisol. Además, se observó una correlación negativa entre la concentración urinaria de 5-HIAA y el nivel de DHEA. Según lo informado, las hormonas DHEA y DHEAS modulan el sistema serotoninérgico. No obstante, no queda claro si ejercen un efecto de estimulación o inhibición. Los hallazgos de este estudio permiten sugerir un aumento de la actividad serotoninérgica cerebral. Dicho incremento se asociaría con un mayor puntaje de la escala de Finnegan. Son necesarios estudios adicionales al respecto.

Los autores proponen que el nivel elevado de receptores de IGF-I observado en la placenta se corresponde con un mecanismo compensatorio ante la disminución de la concentración de cortisol o de IGF-I destinado a aumentar el crecimiento. Se requieren estudios adicionales para explicar el aumento del nivel de TSH observado en la sangre de cordón umbilical de los recién nacidos expuestos a los ISRS.

Entre las limitaciones de esta investigación se destaca la reducida cantidad de participantes y que no se efectuó una evaluación del cuadro de depresión materna y de la asociación entre los niveles hormonales maternos y fetales.

Conclusión

La exposición intrauterina a los ISRS afectaría el crecimiento fetal, especialmente en hijos de madres tratadas con citalopram. Este efecto estaría mediado en parte por el cortisol, el IGF-I y los receptores de IGF-I placentarios. Si bien son necesarios estudios adicionales al respecto, se recomienda precaución a la hora de tratar a las pacientes depresivas en edad fértil o embarazadas.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría - Psiquiatría