Terapia Adyuvante con Inhibidores de la Aromatasa en Mujeres Posmenopáusicas que Completaron Tratamiento con Tamoxifeno

• AUTOR : Dodwell D, Williamson D
• TITULO ORIGINAL : Beyond Tamoxifen: Extended and Late Extended Endocrine Therapy in Postmenopausal early Breast Cancer
• CITA : Cancer Treatment Reviews 34(2):137-144, Abr 2008
• MICRO : Las normas actuales recomiendan el uso de letrozol como terapia adyuvante extendida en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama incipiente, con receptores hormonales positivos, que completaron 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, por sus beneficios en la supervivencia.

Introducción

El cáncer de mama es el de más frecuente diagnóstico y la segunda causa de muerte en las mujeres en todo el mundo y el riesgo de recurrencia y muerte luego de la cirugía inicial es significativo. El tamoxifeno es eficaz en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales ya que demostró reducir las recurrencias en un 41% y la mortalidad en un 34% en un seguimiento de 5 años. Sin embargo, actualmente se recomienda como terapia adyuvante a los inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generación como el anastrozol, letrozol y exemestano que demostraron ser superiores al tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en las mujeres posmenopáusicas con tumores sensibles a las hormonas, en diversos estudios. Se ha recomendado que las mujeres posmenopáusicas que requieren terapia hormonal se pueden beneficiar con 1) un IA solo (anastrozol o letrozol) por 5 años, 2) tamoxifeno por 2 o 3 años seguido por un IA (anastrozol o exemestano) para completar 5 años de terapia o 3) un IA (letrozol) luego del tratamiento completo de 5 años con tamoxifeno. Destacan los autores que más del 50% de las recurrencias y las defunciones se producen después de los 5 años de terapia adyuvante, lo cual indica la necesidad de un tratamiento eficaz después de este lapso de terapia inicial. No obstante, los resultados del estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14 no pudieron demostrar que el tratamiento continuo con tamoxifeno por más de 5 años tuviese ventajas en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia global en pacientes con tumores con receptores positivos para estrógenos (RE+) y ganglios linfáticos axilares negativos, por lo cual no se recomendó la extensión de la terapia más allá de los 5 años. Dado que los IA tienen un mecanismo de acción diferente al del tamoxifeno, se cree que podrían ser eficaces después del tratamiento adyuvante con este fármaco. En esta reseña se analizó el riesgo de recurrencia tardía y los datos actuales que avalan el uso de terapia adyuvante extendida.

Riesgo de recurrencia temprana y tardía

Diversos estudios demostraron un riesgo de recurrencia del cáncer de mama durante los primeros años después de la cirugía, con un pico a los 2 a 3 años. También, se observó un riesgo de recurrencia tardía después de completar los 5 años de terapia adyuvante, que no se restringe sólo a las pacientes de alto riesgo. A partir de los resultados de diversos ensayos se comprobó que los factores asociados con el riesgo de recurrencia y muerte a largo plazo no están bien dilucidados, si bien el riesgo es continuo aun en pacientes con pocos factores de riesgo.

Duración óptima de la terapia adyuvante con tamoxifeno

Dado el riesgo de recaídas tempranas y tardías, es importante determinar la duración óptima del tratamiento. Como se mencionó anteriormente, sobre la base de los resultados del NSABP B-14 que no demostraron beneficios adicionales con la extensión de la terapia con tamoxifeno a 10 años respecto de aquella a 5 años, se adoptó como estándar una duración del tratamiento adyuvante con tamoxifeno de 5 años. Además, diversas investigaciones documentaron efectos adversos significativos con el tamoxifeno tales como cáncer de endometrio, tumores gastrointestinales, accidente cerebrovascular y tromboembolismo pulmonar. Se encuentran en curso varios estudios para intentar establecer la duración óptima de la terapia con tamoxifeno.

Terapia extendida con IA

Los resultados de 3 estudios con terapia adyuvante extendida con IA confirmaron que reduce el riesgo de recaídas luego de completar el tratamiento con tamoxifeno. Específicamente, los resultados del ensayo MA.17 llevaron a la aprobación del letrozol como terapia adyuvante extendida en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama incipiente con receptores hormonales positivos en EE.UU. y Europa y, actualmente, es el único IA aprobado para tal fin. En este estudio con 5 187 mujeres posmenopáusicas que habían completado la terapia inicial de 5 años con tamoxifeno y fueron aleatorizadas a recibir letrozol o placebo, se demostró una mejoría significativa del 42% en la supervivencia libre de enfermedad, una reducción del 40% en el riesgo de metástasis a distancia y una ventaja sustancial en la supervivencia en las pacientes con ganglios linfáticos positivos tratadas con letrozol en comparación con aquellas que recibieron placebo, luego de una mediana de seguimiento de 30 meses. En las mujeres con ganglios linfáticos negativos no se observó una mejoría significativa en la supervivencia global con respecto al placebo, que puede explicarse por el mejor pronóstico en estos casos. Un análisis adicional del MA.17 mostró que la ventaja del letrozol frente al placebo fue más relevante en las mujeres con tumores con RE+ y receptores de progesterona positivos (RPG+), aunque los resultados deben interpretarse con precaución porque se trató de un análisis no planificado, los niveles de receptores se midieron localmente y fueron pocas las pacientes con RE+ y RPG negativos. En otro análisis adicional de 30 meses de seguimiento, se demostraron los efectos beneficiosos, independientemente de la edad, aun en las mujeres mayores de 70 años. Dados los beneficios sustanciales en la supervivencia observados con el letrozol, se ofreció a las mujeres del grupo placebo pasar al tratamiento activo. Los resultados de esta fase del estudio, no enmascarada, con 1 655 mujeres asignadas inicialmente con placebo que pasaron a letrozol y 613 que optaron por no recibir terapia, demostraron que luego de un período de seguimiento de 54 meses, la droga se asoció con mejoría significativa en la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad a distancia y la supervivencia global. Las pacientes que optaron por pasar al tratamiento con letrozol tenían peor pronóstico que las que optaron por no seguir terapia alguna. El letrozol fue bien tolerado y se asoció con sofocos, mialgias, artralgias y alopecia.

Los resultados preliminares de dos estudios que evaluaron la eficacia del anastrozol y del exemestano como terapia adyuvante extendida en el cáncer de mama, indican que los beneficios de la terapia adyuvante extendida pueden lograrse con todos los IA, pero actualmente el letrozol es el único agente aprobado y el MA.17 es el único ensayo aleatorizado con una muestra de pacientes adecuada.

Las normas actuales recomiendan el uso de letrozol como terapia adyuvante extendida en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama incipiente, con receptores hormonales positivos, que completaron 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno. Los análisis recientes demostraron que cuanto más prolongado es el uso de la droga (al menos por 4 años), mayores son los beneficios. Los profesionales deben considerar la administración de terapia adyuvante extendida «tardía» para las mujeres que completaron la terapia inicial de 5 años con tamoxifeno, pero con un intervalo prolongado desde su finalización, ya que hay datos indirectos que sugieren que los IA pueden ser beneficiosos.

La terapia adyuvante extendida con letrozol se consideró rentable en comparación con placebo según las directrices del National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología