Inhibidores de la Aromatasa en el Cáncer de Mama en Estadios Iniciales

• AUTOR : Needleman S, Tobias J
• TITULO ORIGINAL : Aromatase Inhibitors in Early Hormone Receptor-Positive Breast Cancer
• CITA : Drugs 68(1):1-15, 2008
• MICRO : En esta reseña se analiza el uso de los inhibidores de la aromatasa como agentes únicos en lugar del tamoxifeno o en combinación con éste en el cáncer de mama en estadios tempranos con receptores hormonales positivos.

Introducción

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en las mujeres en todo el mundo ya que afecta a una de cada 9. La terapia hormonal es parte fundamental del tratamiento en las pacientes con respuesta endocrina. El consenso de St. Gallen en Suiza recomendó que a todas las mujeres con respuesta endocrina se les ofrezca la terapia hormonal durante 5 años y, a los subgrupos con riesgo alto o intermedio, se les ofrezca además quimioterapia. En las pacientes con respuesta endocrina incierta, se recomienda una combinación de quimioterapia y terapia hormonal, a menos que se estime que la neoplasia sea de riesgo muy bajo. Por último, para el grupo sin respuesta hormonal se recomienda quimioterapia sola. Hasta ahora, la terapia endocrina de elección fue el tamoxifeno, un antagonista competitivo de los receptores de estrógenos. Sin embargo, como consecuencia de los resultados de diversos estudios, los inhibidores de la aromatasa (IA), cuyo mecanismo de acción es la disminución de los niveles de estrógenos circulantes, actualmente se recomiendan como terapia adyuvante como alternativa primaria al tamoxifeno y como terapia extendida por el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido. Destacan los autores, que a pesar de las investigaciones, se desconoce el uso óptimo de los IA en el cáncer de mama en etapas tempranas. En esta reseña se analizó el uso de los IA como agentes únicos en lugar del tamoxifeno o en combinación con éste en el cáncer de mama en estadios precoces con receptores para hormonas.

Tamoxifeno

El tamoxifeno fue usado por 30 años como terapia adyuvante, ya que los estudios iniciales demostraron una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad del 47% y de la supervivencia global del 26%. En 2000 se publicó un matanálisis de todos los estudios con terapia adyuvante con tamoxifeno en el cual se estimó que la tasa de recurrencia anual de la enfermedad se redujo en un 41% y la supervivencia global mejoró en un 34% en las mujeres con receptores estrogénicos positivos, independientemente de la edad. El beneficio absoluto fue superior a los 15 años que a los 5 años, lo que indicó que la terapia adyuvante con tamoxifeno durante 5 años puede ser curativa, más que demorar la recurrencia. En el estudio estadounidense National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NASBP) B-14, con 2 818 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales, con ganglios negativos y receptores estrogénicos positivos se evaluó una fase de extensión de 10 años dados los resultados promisorios obtenidos con el tamoxifeno a 5 años. Sin embargo, la fase de extensión no brindó beneficios adicionales, ya que tanto la supervivencia libre de enfermedad como la supervivencia global fueron peores a los 10 años que a los 5 años. De acuerdo con los resultados de este estudio, se recomendó que el período de terapia adyuvante con tamoxifeno fuese de 5 años. Señalan los autores que estos hallazgos no se confirmaron en otros ensayos, con lo cual no se alcanzó un consenso. Se esperan los resultados de dos estudios británicos en curso, el ATTOM (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More) y el ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer and Shorter), sobre la terapia extendida con tamoxifeno, para aportar nuevos datos que permitan establecer la duración óptima del tratamiento. Además de las pruebas que avalan el papel de la terapia endocrina adyuvante inmediata, un estudio francés (TAM-02) realizado entre 1986 y 1989 evaluó la terapia tardía con tamoxifeno. En este ensayo se administró el fármaco a las mujeres tratadas con cirugía y radioterapia, con quimioterapia o sin ella, luego de un intervalo de al menos 2 años y se comparó con placebo. Los resultados obtenidos avalaron el papel del tamoxifeno como terapia tardía. La supervivencia libre de enfermedad mejoró en toda la cohorte (83% contra 75%; p < 0.01) y la supervivencia global mejoró tanto en pacientes con receptores estrogénicos positivos (87% contra 73%; p < 0.001) como en aquellas con ganglios positivos (80% contra 66%; p < 0.02). El intervalo más prolongado antes de iniciar la terapia con tamoxifeno logró mejores resultados en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. El grupo que recibió tamoxifeno después de más de 5 años tuvo una supervivencia libre de enfermedad del 87% comparado con el 80% del grupo que lo recibió antes de los 5 años. Los autores de este estudio afirmaron que este hallazgo, si bien puede ser una casualidad, puede tener repercusiones futuras dados los resultados positivos con la terapia extendida observados en el estudio MA.17 que se comenta más adelante.

Además, de los efectos antagonistas en el tejido mamario, el tamoxifeno tiene efectos agonistas parciales en otros tejidos ya que promueve la mineralización ósea, con reducción del riesgo de osteoporosis, y parece mejorar el perfil lipídico. Los efectos adversos más preocupantes son sus efectos estrogénicos sobre el endometrio, con el riesgo de cáncer de endometrio y sarcoma uterino y el riesgo significativamente aumentado de tromboembolismo (en 2 a 3 veces). Otro problema con el tamoxifeno es la aparición de resistencia, que puede explicar los resultados desalentadores del NASBP B-14 con la terapia extendida a 10 años. Algunos investigadores hallaron que aproximadamente el 20% de las mujeres resistentes al tamoxifeno respondieron a los IA.

Inhibidores de la aromatasa

Los IA bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos en la periferia, el tejido mamario y otros tejidos al inhibir la enzima aromatasa del sistema citocromo P450 y, por ende, disminuyen tanto los estrógenos circulantes como la producción local en el tumor mamario. Los IA de primera y de segunda generación no se utilizan debido a su toxicidad. Los IA que se utilizan son los de tercera generación: anastrozol, exemestano y letrozol.

El anastrozol se utilizó como terapia inicial en pacientes con enfermedad avanzada en Europa y Norteamérica en dos estudios amplios que lo compararon con el tamoxifeno. El anastrozol retrasó significativamente la progresión en las mujeres con receptores hormonales positivos y fue al menos tan eficaz como el tamoxifeno, sin los riesgos de este último en cuanto al cáncer de endometrio y tromboembolismo. El ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) investigó el papel de los IA como terapia adyuvante. Según los autores es el estudio internacional multicéntrico más grande, que incluyó 9 366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales con receptores estrogénicos positivos (o con resultados desconocidos) durante el período de 4 años entre 1996 y el 2000 que comparó anastrozol, tamoxifeno y la terapia combinada. El primer análisis (33 meses) mostró una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad con el anastrozol comparado con el tamoxifeno (89.4% contra 87.4%; p = 0.013), con una reducción relativa del riego del 17%. Se observó una mejoría del 19% (p = 0.0006) con el anastrozol respecto de la terapia combinada, pero no hubo diferencias entre el tamoxifeno y esta última. También hubo una mejoría en el tiempo para la recurrencia, que fue significativa en el grupo de anastrozol (21%; p = 0.0008 comparado con el del tamoxifeno y 25%; p = 0.0007 comparado con la terapia combinada). Tampoco hubo diferencias entre el tamoxifeno y la terapia combinada. En el grupo de anastrozol también se observó una reducción en el cáncer de mama contralateral, con una reducción del riesgo del 58% (p = 0.007). El efecto adverso más frecuente de los IA es la osteoporosis; pero hubo una menor tasa de sofocos, sangrado vaginal, eventos tromboembólicos y cáncer de endometrio en comparación con el tamoxifeno. Por el contrario, hubo menor tasa de fracturas y de trastornos musculoesqueléticos, como dolor articular o artralgias, en el grupo de tamoxifeno. En 2005 se publicaron los resultados del estudio ATAC después de haberse completado 5 años del tratamiento adyuvante para el cáncer de mama, donde se observó que el anastrozol mantuvo su superioridad sobre el tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad (13%; p = 0.01) y el tiempo para la recurrencia (21%; p = 0.0005). Hubo una reducción del 42% en la incidencia de cáncer de mama contralateral en el grupo de anastrozol comparado con el tamoxifeno. El tiempo para la recurrencia a distancia fue también más prolongado en el grupo de anastrozol, con una reducción del 14% (p = 0.04). Hubo más efectos adversos en el grupo de tamoxifeno, con una mayor tasa de abandono del tratamiento.

Los datos existentes avalan el uso de anastrozol en lugar del tamoxifeno, aunque todavía no se pudo demostrar un incremento en la supervivencia global a pesar de haberse demostrado una tendencia en favor del anastrozol en la mortalidad específica. El anastrozol fue aprobado en el Reino Unido en junio de 2005 como terapia adyuvante primaria para las mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos. El Breast International Group (BIG) 1-98 es un estudio aleatorizado, amplio, a doble ciego, de fase III que comparó la eficacia del letrozol con el tamoxifeno como terapia adyuvante. Se utilizaron 4 grupos: letrozol por 5 años; tamoxifeno por 5 años; letrozol por 2 años seguido por tamoxifeno por 3 años y tamoxifeno por 2 años seguido por letrozol por 3 años. Entre marzo de 1998 y mayo de 2003 se reclutaron 8 010 mujeres posmenopáusicas con receptores estrogénicos o para progesterona positivos. El análisis principal comparó los dos grupos que inicialmente recibieron letrozol y los otros dos que inicialmente recibieron tamoxifeno. Los resultados de esta investigación avalan el uso del letrozol como terapia adyuvante en lugar del tamoxifeno. A los 5 años, la supervivencia libre de enfermedad estimada fue del 84% para el letrozol y del 81.4% con tamoxifeno y la recurrencia a distancia se redujo significativamente en un 27% en el grupo de letrozol. Un análisis de subgrupo demostró que el letrozol fue más eficaz en las pacientes con ganglios linfáticos positivos sometidos previamente a quimioterapia, pero no a radioterapia. Estos datos indican que el letrozol posiblemente sea más eficaz en las mujeres con enfermedad más avanzada, aunque no hubo significación estadística; no se registraron diferencias entre las dos drogas en las pacientes con ganglios linfáticos negativos. La supervivencia global tampoco fue diferente entre los dos fármacos, aunque se produjeron menos muertes en el grupo de letrozol. Con respecto a los efectos adversos, hubo más fracturas en el grupo de letrozol (1.7%; p < 0.001), así como más hipercolesterolemia y eventos cerebrovasculares y cardiovasculares y un riesgo dos veces mayor de eventos tromboembólicos, sangrado vaginal y cáncer endometrial invasivo en el grupo de tamoxifeno. Comentan los autores que el perfil de efectos adversos del letrozol no puede generalizarse a todos los IA, ya que el perfil del anastrozol parece ser diferente. El ensayo BIG 1-98 aún no ha terminado pero, basados en sus resultados, la FDA de los EE.UU. aprobó en 2005 al letrozol como tratamiento de primera línea en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales. Se encuentra en ejecución el estudio TEAM (Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Therapy) que compara el exemestano con el tamoxifeno como terapia inicial por 5 años.

Dados los resultados del ensayo ATAC que demostraron que la combinación de un IA y el tamoxifeno no ofrecen ventajas y considerando que el riesgo de resistencia y de cáncer de endometrio del tamoxifeno aumentan con la dosis y la duración de la terapia, está bajo investigación el cambio de droga luego de un período de tratamiento. Un metanálisis evaluó 3 estudios con 4 006 mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos tratadas inicialmente con tamoxifeno por 2 a 3 años y que luego se dividieron al azar para continuar con igual terapia o pasar a anastrozol. Se informaron menores tasas de recurrencias (5% contra 8%) y de mortalidad (3% contra 5%) en las pacientes que cambiaron al tratamiento con anastrozol. Hubo una mejoría significativa en la supervivencia libre de eventos, en la supervivencia libre de recurrencias a distancia y en la supervivencia global. Destacan los investigadores que estos resultados son alentadores, especialmente en cuanto a la mejoría en la supervivencia global. En otro estudio (Intergroup Exemestane Study [IES]), a doble ciego, de fase III, multicéntrico e internacional se compararon 5 años de terapia con tamoxifeno con el tratamiento con dicha droga por 2 a 3 años y luego exemestano. En esta investigación con 4 742 mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos, se observó una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad en un 4.7% y una reducción en las recurrencias contralaterales y a distancia en el grupo de exemestano. Sin embargo, no hubo diferencias en la supervivencia global. Los efectos adversos más frecuentes con el exemestano fueron síntomas musculoesqueléticos y la diarrea; si bien las fracturas y la osteoporosis fueron más comunes, no fueron estadísticamente diferentes. Se encontró el doble de infartos de miocardio en el grupo de exemestano (1% contra 0.4%) y mayores eventos ginecológicos y tromboembólicos con el tamoxifeno. Al igual que con la mayoría de los IA, faltan datos acerca de la supervivencia global y de los riesgos a largo plazo.

El estudio de fase III, a doble ciego y controlado con placebo canadiense MA.17 investigó si hay ventajas en la terapia extendida por 5 años con un IA (letrozol) luego del tratamiento por 5 años con tamoxifeno. Se incluyeron 5 147 mujeres posmenopáusicas y en el primer análisis interino, con una mediana de seguimiento de 2.4 años, se estimó una supervivencia libre de enfermedad del 93% en el grupo de letrozol comparado con el 87% en el grupo placebo (p < 0.001). Según estos resultados y en una decisión que fue criticada posteriormente, se ofreció a las pacientes del grupo placebo el tratamiento con letrozol, en un diseño no enmascarado. Los autores destacan que esta decisión impide la obtención de datos a largo plazo para establecer la duración óptima de la terapia (menos del 1% de las participantes alcanzaron los 4 años), la toxicidad y la ventaja sobre la supervivencia global, que probablemente no pueda ser documentada. El análisis por intención de tratar de la American Society of Clinical Oncology, demostró que, a pesar del diseño no enmascarado de esa fase del MA.17, hubo una supervivencia libre de enfermedad a 4 años del 94.3% en el grupo de letrozol y del 91.4% en el grupo placebo, sin mejoría significativa en la supervivencia global. Concluyeron que estos datos avalan la terapia extendida con letrozol.

Discusión y conclusión

Comentan los investigadores que la mayoría de los estudios avalan como tope para la administración de tamoxifeno los 5 años, dado que se documentó que el riesgo de cáncer de endometrio es dependiente de la dosis y de la duración del tratamiento y por el riesgo de resistencia. Los IA demostraron su eficacia pero tienen efectos adversos potenciales a largo plazo. La terapia inicial con tamoxifeno seguida por un IA puede hacer los huesos más fuertes para sobrellevar después los efectos osteoporóticos de los IA. Se destaca que, a pesar de los resultados promisorios del MA.17, no se tienen datos a largo plazo debido a la decisión de pasar a un diseño no enmascarado precozmente y, por otra parte, se señala la necesidad de contar con más ensayos con terapia extendida, con diferentes variaciones de las secuencias. Si bien los IA mejoraron la supervivencia libre de enfermedad, no pudo demostrarse una ventaja en la supervivencia global, aunque los resultados del metanálisis mencionan una diferencia significativa luego del cambio a anastrozol. Se propusieron diversos modelos estadísticos para intentar establecer el momento óptimo para el comienzo de la terapia con un IA, con resultados contradictorios. Hay pruebas convincentes que indican que los IA son fundamentales en el tratamiento adyuvante y que las investigaciones futuras deben centrarse en las estrategias terapéuticas individualizadas.

Especialidad: Bibliografía - Oncología