Estudio Acerca del Uso de Gemcitabina Combinada con Gefitinib en Pacientes con Cáncer Pancreático Irresecable o Metastásico

• AUTOR : Fountzilas G, Bobos M, Kosmidis P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Gemcitabine Combined with Gefitinib in Patients with Inoperable or Metastatic Pancreatic Cancer: A Phase II Study Study of the Hellenic Cooperative Oncology Group with Biomarker Evaluation
• CITA : Cancer Investigation 26(8):784-793, Oct 2008
• MICRO : El adenocarcinoma pancreático es un cáncer con morbilidad y mortalidad elevadas debido al diagnóstico tardío y a la presencia de enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica.

 

Introducción

El adenocarcinoma pancreático es un cáncer con morbilidad y mortalidad elevadas debido al diagnóstico tardío y a la presencia de enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica. La tasa de supervivencia a los 5 años es < 6% en quienes se diagnóstica metástasis de cualquier localización.

El tratamiento actualmente utilizado en estos pacientes es el uso de gemcitabina a modo de monoterapia, que permite una supervivencia sin progresión de la enfermedad de entre 3.6 y 3.7 meses y una supervivencia anual del 16% al 19%.

En estudios recientes se observó un aumento de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y de la supervivencia global a costa del aumento de la toxicidad por parte de las drogas. Por lo tanto, los autores sostienen la necesidad de investigar más acerca de agentes y nuevas combinaciones en estos pacientes.

Por un lado, el gefitinib es un factor de crecimiento epidérmico tipo I (EGFR) inhibidor de la tirosina quinasa (ITK), y su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas se basa en el aumento de la expresión del EGFR que se observa en estos tumores (40%). Asimismo, la presencia de este factor de crecimiento se relaciona con estadios avanzados del adenocarcinoma pancreático y corta supervivencia. Se ha demostrado que la disminución de la expresión del EGFR mediante el uso del EGFR ITK con gemcitabina, provoca una disminución notoria del crecimiento celular.

Por otro lado, el gefitinib disminuye la proliferación celular y la transducción de señales, además de afectar los procesos metastásicos de las células tumorales del páncreas; mediante la inhibición del crecimiento independiente del anclaje y la invasividad. Debido a estas características, el Grupo Corporativo y Oncológico Helénico decidió investigar la actividad del gefitinib junto con la gemcitabina en pacientes con adenocarcinoma pancreático irresecable o metastásico, en un estudio de fase II no aleatorizado. El objetivo principal de fue lograr una supervivencia libre de progresión de la enfermedad de 6 meses; los objetivos secundarios fueron evaluar la tasa de respuesta total y de respuesta parcial del tumor (basado en los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]), la supervivencia global, la incidencia de efectos adversos y de efectos adversos graves. También se evaluó el valor pronóstico y el valor predictivo de biomarcadores en pacientes tratados con gefitinib junto con gemcitabina.

Materiales y métodos

Los criterios de inclusión fueron la presencia de adenocarcinoma ductal pancreático; el funcionamiento adecuado de la médula ósea (glóbulos blancos > 4 000/µl, plaquetas > 100 000/µl y hemoglobina > 9.5 g/dl); expectativa de vida mayor que 12 meses; alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa < 3 veces el valor máximo considerado normal o, si el hígado estaba involucrado en la enfermedad, hasta 5 veces el valor máximo de normalidad y creatinina < 1.5 mg/dl o coeficiente de depuración de creatinina > 60 ml/min.

Respecto de los criterios de exclusión se consideró al cáncer ampular, periampluar, de los conductos biliares o tumores endocrinos del páncreas; antecedentes de infarto de miocardio, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva; enfermedad pulmonar activa; antecedente de quimioterapia; metástasis cerebrales sintomáticas; antecedente de otras neoplasias en los últimos 5 años; embarazo o lactancia; uso de fenitoína, carbamacepina, rifampicina o baritúricos.

Antes del comienzo del estudio y durante su transcurso, los pacientes fueron evaluados mediante un examen físico y una historia clínica completa, hemograma, determinación del marcador tumoral CA 19-9, análisis de orina y tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen y tórax.

Se llevó a cabo un ciclo inicial de quimioterapia con gemcitabina (1 000 mg/m² el primer día de cada semana) que duró 7 semanas, seguido de 6 ciclos de 4 semanas con una duración total de 31 semanas o hasta que la enfermedad progresara o existiera toxicidad inaceptable. El gefitinib (250 mg) se administró de forma oral una vez por día hasta que la enfermedad progresara o existiera toxicidad inaceptable.

Antes de comenzar con el primer ciclo, se efectuó un recuento absoluto de neutrófilos y de plaquetas y sólo se admitieron a quienes cumplían con un recuento > 2 x 10⁹/l y > 100 x 10⁹/l, respectivamente.

Acerca de los efectos adversos, en los pacientes que sufrieran toxicidad grave de la piel o diarrea, el gefitinib fue suspendido por un máximo de 14 días.

Asimismo, se efectuó una evaluación de la neoplasia por técnicas de inmunohistoquímica (EGFR, HER-2, PTEN y K-RAS)

Resultados

Se analizaron 53 pacientes, de los cuales 27 fueron hombres, y la mediana de la edad fue de 65 años. El 98% de los participantes presentaron enfermedad metastásica al comienzo del estudio y el 81% tuvo niveles de CA 19-9 ≥40 U/ml.

Al finalizar el estudio, sólo 9 pacientes completaron los 7 ciclos de quimioterapia.

La mediana de la duración de la quimioterapia fue de 3.1 meses.

En relación con los efectos adversos, el 94% de los pacientes experimentó mielotoxicidad (anemia grave 2%; leucopenia 8%; trombocitopenia 2%; neutropenia 15%); se observaron exantemas en el 53% de los casos.

Por otro lado, se verificó una supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 6 meses en el 30% de los pacientes, mientras que la supervivencia al año fue del 27%.

Los autores efectuaron un estudio retrospectivo en el que observaron que los enfermos que habían padecido algún grado de erupción en la piel presentaron una supervivencia libre de progresión de la enfermedad mayor que quiénes no habían sufrido este efecto adverso; no obstante, la supervivencia global en estos pacientes no fue significativamente mayor.

La expresión de la proteína EGFR se encontró en el 77% de los participantes, la expresión de HER-2 en el 21% y la deleción del gen de PTEN en el 70%. Respecto de esta última, la expresión de la proteína PTEN se verificó en el 24% de los pacientes y éste fue el único marcador asociado con un mayor tiempo de supervivencia libre de progresión de la enfermedad y con la aparición de erupción en la piel. No se encontró una vinculación clara entre la presencia de K-RAS y la supervivencia global o la supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Discusión y conclusiones

Los autores sostienen que este estudio es uno de los primeros en evaluar la actividad combinada de la gemcitabina y el gefitinib en pacientes con cáncer pancreático avanzado. Afirman que en ensayos efectuados previamente con una combinación de drogas similar a la utilizada en el presente estudio (gemcitabina y un ITK, el erlotinib), se llegaron a conclusiones muy parecidas respecto de la mediana de la supervivencia y al año. Dentro de los efectos adversos más frecuentes se hallaron las toxidermias (72%), la diarrea (56%) y la estomatitis (23%).

La experiencia con el gefitinib en el tratamiento de este tipo de cáncer es escasa.

Destacan que los resultados de este estudio con la combinación de gemcitabina y gefitinib aparentan ser promisorios, ya que se consiguió una supervivencia al año del 27% (similar al resultado obtenido en el ensayo que utilizó gemcitabina y erlotinib); aunque la tasa de respuesta fue menor, parecida a la observada en tratamientos con monodosis de gemcitabina o de este fármaco con otros agentes.

Sostienen que los efectos adversos registrados fueron los esperables (mielotoxicidad y diarrea) y que los exantemas por gefitinib aparecieron en el 53% de los pacientes. Se ha postulado a la erupción de la piel como un marcador sucedáneo de un incremento en la eficacia de la terapéutica en pacientes con tumores que fueron tratados con ITK o anticuerpos monoclonales contra el EGFR.

Destacan que en este estudio se evaluaron varios biomarcadores en relación con los resultados clínicos, tales como el EGFR, la proteína HER-2 y el PTEN.

Respecto del EGFR, éste fue hallado en el 77% de los pacientes y no demostró una asociación con la prolongación la supervivencia global. En segundo lugar, el HER-2 se expresó en el 21% de los pacientes. Finalmente, el PTEN se expresó en el 70% de los enfermos y se demostró que la presencia de este marcador se asoció con mayor supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Por otro lado, la ausencia de PTEN fue sugerida como un marcador de resistencia a la acción del gefitinib en estudios in vitro. En trabajos previos se ha visto una relación entre la pérdida de PTEN y la resistencia incrementada a los ITK en numerosos tumores, como el glioblastoma multiforme y el cáncer de próstata.

Finalmente, se observaron mutaciones del K-RAS en el 50% de los pacientes. Esta mutación parece asociarse con un aumento en la resistencia a los ITK; no obstante, en el presente estudio no se verificó que dicha mutación se vinculara con un aumento de la supervivencia global y de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Los autores concluyen señalando que en la presente investigación se comprobó que la combinación de gemcitabina y gefitinib demostró tener una eficacia similar a la observada en tratamientos con gemcitabina y erlotinib. No obstante, sostienen que el objetivo más importante en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado es la identificación molecular de los pacientes que se beneficiarán con la quimioterapia o con terapias nuevas. Este estudio demostró que los enfermos con expresión de PTEN tienen una supervivencia libre de progresión de la enfermedad aumentada respecto de aquellos que no expresan esta proteína, debido, probablemente, al aumento de la sensibilidad al gefitinib. Aseguran que este hallazgo debe ser confirmado por modelos preclínicos y en ensayos prospectivos en pacientes con cáncer pancreático.

Especialidad: Bibliografía - Oncología