El Ácido Zoledrónico Previene las Complicaciones Óseas Relacionadas con Varias Enfermedades Neoplásicas Malignas

• AUTOR : Dhillon S, Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL :  Zoledronic Acid: A Review of its Use in the Management of Bone Metastases of Malignancy
• CITA :  Drugs 68(4):507-534, 2008
• MICRO : Según una revisión reciente, el ácido zoledrónico previene las complicaciones esqueléticas relacionadas con las metástasis óseas del cáncer de mama, de próstata y del mieloma múltiple.

 

Introducción

La metástasis ósea es una complicación frecuente de varias enfermedades neoplásicas malignas, como el cáncer de mama, de próstata, de pulmón y el mieloma múltiple. En los Estados Unidos, se calcula que aproximadamente la mitad de los casos de cáncer diseminado presentan metástasis óseas al momento del diagnóstico. Las manifestaciones clínicas de esta complicación abarcan dolores óseos, fracturas patológicas, compresión de la médula espinal e hipercalcemia. Todos estos síntomas contribuyen al deterioro de la calidad de vida de los individuos afectados por estas enfermedades neoplásicas. Esto ha motivado la elaboración de una variedad de terapias diseñadas para prevenir los trastornos óseos y mantener la calidad de vida de estos enfermos. Antes, esta complicación solía ser tratada con analgésicos, intervenciones quirúrgicas o radioterapia. Sin embargo, todos estos tratamientos presentan ciertas desventajas. En general, las intervenciones quirúrgicas y actínicas son efectivas en el tratamiento de los síntomas locales, pero no para complicaciones sistémicas como las metástasis óseas. Por otro lado, la radioterapia puede retrasar la quimioterapia y dañar la médula ósea en forma permanente.

En la actualidad, los bisfosfonatos son considerados una opción terapéutica válida para la prevención de las complicaciones esqueléticas relacionadas con las metástasis óseas. Estos fármacos se fijan a los cristales de hidroxiapatita en áreas metabólicamente activas e inhiben la resorción ósea osteoclástica. En la práctica clínica, los bisfosfonatos se clasifican en tres grupos según su potencia: 1) los de primera generación, como el ácido etidrónico y el ácido clonidrónico; 2) los de segunda generación, como el ácido pamidrónico (100 veces más potente que el ácido etidrónico); y 3) los de tercera generación, como el ácido zoledrónico y el ácido ibandrónico (1 000 veces más potente que el ácido etidrónico). En este contexto, el ácido zoledrónico ha sido aprobado en varios países para el tratamiento de las complicaciones esqueléticas relacionadas con las metástasis óseas, la hipercalcemia tumoral y la enfermedad de Paget. Esta revisión examina el uso del ácido zoledrónico en adultos con enfermedades neoplásicas malignas y metástasis óseas.

Propiedades farmacológicas

El principal mecanismo de acción del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintasa. Estudios in vitro han vinculado esta vía enzimática con la formación del osteoclasto, la estabilidad de su citoesqueleto, la resorción ósea y la apoptosis osteoclástica. Además, el antagonismo de esta enzima puede estar relacionado con los efectos antitumorales del ácido zoledrónico observados en otros estudios in vitro.

Este medicamento se acumula en forma rápida en el tejido óseo y se fija fuertemente a los cristales de hidroxiapatita. Al ser administrado en forma intravenosa, la concentración sérica del ácido zoledrónico alcanza su valor máximo al final del período de infusión. La concentración decrece con rapidez luego de este período, de modo que a las 4 y a las 24 horas después de la infusión, ésta representa menos del 10% y del 1.0% del valor máximo, respectivamente. La eliminación de este fármaco es lenta y se produce a través de la vía renal en forma no metabolizada (vida media terminal = 146 horas).

Eficacia terapéutica

Los autores informan que el ácido zoledrónico intravenoso redujo significativamente las complicaciones esqueléticas relacionadas con metástasis óseas en varios estudios clínicos que incluyeron enfermos con cáncer de mama, de próstata o mieloma múltiple. Afirman que un estudio controlado con placebo de mujeres con cáncer de mama reveló que este tratamiento disminuyó la proporción de pacientes que sufrieron al menos una complicación esquelética (con excepción de la hipercalcemia) del 49.6% al 29.8%. Esto significa que este tratamiento redujo la tasa de complicaciones esqueléticas en un 40%. Otro estudio no comparativo de mujeres con cáncer de mama con metástasis óseas diagnosticadas recientemente (≤ 6 semanas) también concluyó que esta terapia redujo los efectos adversos sobre el tejido óseo. Además, estudios aleatorizados a doble ciego llevados a cabo en enfermos con mieloma múltiple o cáncer de mama compararon el tratamiento intravenoso de zoledronato (4 mg cada 3 a 4 semanas) con el del pamidronato (90 mg cada 3 a 4 semanas). Estos estudios concluyeron señalando que ambos tratamientos redujeron el riesgo de complicaciones óseas de manera similar. Los expertos citan que a los 13 y a los 25 meses del tratamiento con zoledronato, las tasas de eventos adversos óseos fueron 44% y 47%, respectivamente, mientras que bajo tratamiento con pamidronato los valores alcanzados fueron 46% y 51%. Además, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos terapéuticos con respecto a los criterios de valoración secundarios, como la tasa de efectos adversos óseos totales (que incluye a la hipercalcemia) y los parámetros de calidad de vida.

El tratamiento con ácido zoledrónico también fue efectivo en enfermos con cáncer de próstata refractario a la hormonoterapia. Afirman los investigadores que este tratamiento redujo significativamente las complicaciones óseas tanto a los 15 meses (33% frente a 44%) como a los 24 meses (38% frente a 49%) en comparación con el uso de placebo. El tratamiento también retrasó el tiempo hasta la primera complicación ósea desde 321 días hasta 488 días en ese estudio. Sin embargo, no se redujo la incidencia de estas complicaciones en enfermos con otros tumores sólidos (cáncer de pulmón y cáncer renal). Según un estudio clínico controlado con placebo con estos enfermos, el tratamiento con ácido zoledrónico no redujo la tasa de complicaciones óseas a los 9 y 21 meses. No obstante, este tratamiento retrasó la primera complicación esquelética de modo significativo al compararlo con placebo.

Análisis farmacoeconómico

Algunos estudios farmacoeconómicos sugieren que en el caso de pacientes con cáncer de mama, el tratamiento con ácido zoledrónico fue más rentable que la falta de éste en términos de costo por año de vida ajustado por calidad (AVAC). Además, este fármaco fue, por lo general, más rentable que otros bisfosfonatos en estos enfermos. Sin embargo, en los enfermos que recibieron quimioterapia u hormonoterapia, el ibandronato fue más económico que el ácido zoledrónico. En los enfermos con cáncer de próstata, el tratamiento con zoledronato no fue tan rentable como en el caso del cáncer de mama. Los autores señalan que en estos pacientes, el costo incremental por AVAC del tratamiento con ácido zoledrónico sobrepasó el límite comúnmente aceptado de US$ 50 000.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento con el ácido zoledrónico fue bien tolerado por los pacientes con metástasis óseas. Los expertos afirman que en la mayoría de los casos, los efectos adversos no fueron graves. Al reunir los datos de varios estudios clínicos, los investigadores determinaron que los efectos adversos más frecuentes fueron los dolores óseos (9.1%), la pirexia (7.2%) y las náuseas (5.8%). Citan que para el zoledronato, el pamidronato y el placebo, las tasas de efectos adversos aparentemente relacionados con el fármaco fueron del 35.2%, 35.0% y 20.2%, respectivamente. Asimismo, afirman que menos del 3.0% de los pacientes, en cualquiera de estos regímenes, sufrieron hipocalcemia de grado 3 o 4, hipomagnesemia, hipermagnesemia o reducciones de los niveles séricos de creatinina, aunque algunos informes han vinculado el uso del zoledronato con mialgias-artralgias debilitantes, uveítis, epiescleritis, nefrotoxicidad, osteonecrosis y reacciones alérgicas graves. De estas complicaciones, los autores consideran importante destacar ciertos aspectos de la nefrotoxicidad y la osteonecrosis. Con respecto a la nefrotoxicidad, afirman que con la prolongación del tiempo de infusión (de 5 minutos a 15 minutos) se logró disminuir este riesgo, aunque no se eliminó por completo. Estudios clínicos de fase III revelaron que la tasa de nefrotoxicidad para el zoledronato, el pamidronato y el placebo fue del 11% al 17%, del 9.0% y del 7% al 13%, respectivamente. En consecuencia, recomiendan vigilar los niveles séricos de creatinina al indicar esta terapia. En cuanto a la osteonecrosis, los investigadores señalan que la mayoría de los casos compromete el maxilar inferior de los enfermos con cáncer sometidos a procedimientos odontológicos. Aparentemente, en aquellos tratados con zoledronato, el riesgo de osteonecrosis del maxilar aumenta con el tiempo de exposición y es mayor en comparación con el observado con otros bisfosfonatos.

El papel del zoledronato en el tratamiento de metástasis óseas de tumores malignos

En los enfermos con tumores malignos, las complicaciones óseas provocan un deterioro en su la calidad de vida y su capacidad funcional. Por esta razón, varias normas terapéuticas recomiendan indicar la terapia con bisfosfonatos en estos pacientes. En este contexto, los autores destacan que aunque varios bisfosfonatos han sido utilizados para esta indicación, estos fármacos han sido aprobados solamente para algunas enfermedades neoplásicas. En la actualidad, el único bisfosfonato indicado para el tratamiento de las metástasis óseas del mieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncer de próstata y de otros tumores sólidos es el zoledronato.

En opinión de los autores, el zoledronato presenta ciertas ventajas con respecto a otros bisfosfonatos utilizados para esta indicación. En primer término, presenta la máxima afinidad por la hidroxiapatita entre todos los bisfosfonatos. Este hecho podría explicar su mayor potencia para antagonizar la resorción ósea y su larga vida media (146 horas). De hecho, se señala que la eficacia del tratamiento con zoledronato fue equivalente a la del pamidronato, a pesar de que la dosis empleada fue aproximadamente 20 veces menor. Además, este fármaco puede ser administrado en un tiempo más corto que el que demanda la administración de pamidronato (15 minutos contra 120 minutos).

Según los investigadores, varios estudios clínicos han confirmado que la administración de 4 mg de zoledronato intravenoso cada 3 a 4 semanas es un tratamiento efectivo para las complicaciones esqueléticas vinculadas con las metástasis óseas secundarias al mieloma múltiple, al cáncer de mama y al cáncer de próstata. En pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple, el zoledronato y el pamidronato redujeron el riesgo de complicaciones esqueléticas en forma similar. Sin embargo, este tratamiento no disminuyó la tasa de estas complicaciones en pacientes con otros tumores malignos sólidos, aunque sí proporcionó algunos beneficios. Por otro lado, los autores concluyen afirmando que en pacientes con cáncer de mama, este tratamiento fue más rentable que el placebo y, en ciertas condiciones, que otros bisfosfonatos. Por último, señalan que esta terapia fue bien tolerada en general y que el riesgo de osteonecrosis maxilar se puede minimizar si se efectúan las recomendaciones pertinentes a los pacientes que se deben someter a intervenciones odontológicas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología