Relación entre la VCAM-1 y el Efecto Antiagregante Plaquetario de la Aspirina en Pacientes de Alto Riesgo

• AUTOR : Chen C, Chen H, Sung M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Relationship Between the Antiplatelet Effect of Aspirin and Serum VCAM-1 Concentration in Patients at High Risk for Cardiovascular Events
• CITA :  Acta Cardiologica Sinica 26(1):28-36, Mar 2010
• MICRO : El efecto antiagregante plaquetario de la aspirina no es uniforme en todos los pacientes y esta variabilidad tiene importancia clínica. En el presente estudio se observó que la inhibición insuficiente de la actividad plaquetaria por el AAS está relacionada con concentraciones séricas elevadas de la VCAM-1 en sujetos con alto riesgo cardiovascular.

Introducción

La aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria crónica y en su fisiopatogenia intervienen células endoteliales, células musculares lisas, leucocitos, plaquetas, factores de crecimiento y citoquinas. En el plasma de los individuos con aterosclerosis es posible encontrar plaquetas activadas y hay cada vez más pruebas del papel de estos elementos sanguíneos en la patogenia de las lesiones ateroscleróticas. Cuando las células endoteliales se activan en respuesta a las citoquinas, aumenta notablemente la expresión de las moléculas de adhesión celular, como la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1). Se cree que la aparición de moléculas de adhesión celular disueltas en la circulación responde a una liberación celular aumentada, producto de una mayor expresión y síntesis. Así, la presencia en el plasma de moléculas como la VCAM-1 se considera un marcador de activación de las células endoteliales y de la presencia de aterosclerosis. Por otra parte, la concentración de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) es un factor de riesgo independiente que predice la aparición de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. Se cree que los agregados de plaquetas y monocitos son algunos de los mediadores que actúan de nexo entre la trombosis y la inflamación. Las plaquetas activadas movilizan de manera rápida la selectina P intracitosólica a la membrana celular. Luego, esos agregados de plaquetas y monocitos interactúan con la lesión aterosclerótica, lo que indica que las interacciones celulares entre plaquetas y leucocitos pueden modular y mantener eventos de inflamación en la pared vascular.

La terapia con aspirina es de uso frecuente en los pacientes en riesgo de sufrir aterosclerosis y trombosis, dada su probada eficacia en la prevención cardiovascular primaria y secundaria. Sin embargo, la respuesta de los pacientes a la aspirina no es uniforme y se desconoce el mecanismo subyacente a esta variabilidad. Hasta la fecha, no existen informes acerca de la relación entre la variabilidad del efecto antiagregante plaquetario de la aspirina y las concentraciones de VCAM-1, PCRus y agregados de plaquetas y monocitos.

Pacientes y métodos

Para este estudio se incluyeron, de forma aleatoria, 42 pacientes con alto riesgo cardiovascular, definido por la presencia de enfermedad aterosclerótica, diabetes o al menos 2 factores de riesgo cardiovascular clásicos: edad mayor de 45 años en los varones y mayor de 55 años en las mujeres, hipertensión (presión arterial mayor de 130/85 mm Hg), hipercolesterolemia (colesterol plasmático mayor de 200 mg/dl), tabaquismo, índice de masa corporal mayor de 25 kg/m2 y circunferencia abdominal mayor de 90 cm en los hombres y de 80 cm en las mujeres. Los pacientes que formaron el grupo en estudio se encontraban estables y habían estado en tratamiento con 100 mg diarios de aspirina con cubierta entérica durante un período mínimo de 1 mes. Los 42 pacientes, 22 hombres y 20 mujeres, fueron divididos en 2 grupos de acuerdo con el percentil de activación plaquetaria en el que se encontraban: el grupo que tenía una mediana para el valor de activación plaquetaria mayor de 4.2%, percentil alto (21 casos, 10 hombres y 11 mujeres, edad: 65 ± 10 años) y el grupo cuya mediana de activación plaquetaria estaba por debajo de ese valor, percentil bajo (21 casos, 12 hombres y 9 mujeres, edad: 67 ± 12 años). También se incluyeron como grupo control 7 pacientes con igual riesgo cardiovascular, pero que no se encontraban en tratamiento con aspirina.

En todos los pacientes se extrajeron muestras de sangre venosa periférica luego de una noche de ayuno y se midieron las concentraciones plasmáticas de PCRus, VCAM-1 y agregados de plaquetas y monocitos, además de la activación plaquetaria (porcentaje de expresión de CD62 en la membrana).

Se realizaron cultivos de células endoteliales en los que se evaluó la expresión de la VCAM-1 y del factor nuclear kappa B (NF-kB) en medios libres de aspirina y con concentraciones crecientes de ésta.

Resultados

La activación plaquetaria de los 42 pacientes del grupo en estudio varió entre 0.93% y 6.61%, con una media y una desviación estándar de 4.2% ± 1%, lo que fue significativamente menor del valor obtenido en el grupo control (9% ± 0.5%; p < 0.05). Los pacientes en tratamiento con aspirina fueron clasificados según el porcentaje de activación plaquetaria que presentaban en 2 percentiles: alto y bajo. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la circunferencia abdominal o los antecedentes de hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, diabetes o tratamiento con otros fármacos (estatinas, antihipertensivos o hipoglucemiantes) entre ambos grupos.

No se encontró una diferencia significativa entre los pacientes del percentil alto y el percentil bajo en las concentraciones plasmáticas de agregados de plaquetas y monocitos y de PCRus. Sin embargo, la concentración de VCAM-1 fue significativamente mayor en el grupo en el percentil elevado (25.67 pg/ml) con respecto al grupo en el percentil bajo (17.33 pg/ml, p = 0.028).

Con respecto a los cultivos celulares, la expresión de ARNm de VCAM-1 en las células endoteliales fue inhibida en forma dependiente de la dosis por la aspirina, lo que sugiere que la expresión de la VCAM-1 puede estar modulada por distintos niveles de activación plaquetaria. Estos resultados parecen indicar que la aspirina no sólo inhibe la activación plaquetaria por ADP, sino que también disminuye la expresión de la VCAM-1 en las células endoteliales. Los autores evaluaron la relación entre la activación del NF-kB y la expresión de VCAM-1 en las células endoteliales, y encontraron que no sólo el NF-kB tiene un papel importante en la expresión de estas moléculas de adhesión celular, sino que además el tratamiento con aspirina parece disminuir la activación del NF-kB.

Discusión

Los resultados de este estudio tienen varias repercusiones clínicas. En primer lugar, los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no tratados con aspirina tuvieron un mayor porcentaje de activación plaquetaria que los medicados con ese fármaco. A su vez, mostraron una amplia variabilidad en la activación plaquetaria. Por último, los pacientes clasificados en el mayor percentil de activación plaquetaria tuvieron mayores niveles séricos de la VCAM-1 que los sujetos ubicados en el percentil más bajo.

La aspirina es el antiagregante plaquetario de uso más difundido en la práctica clínica; numerosos estudios clínicos demostraron su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria del infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte por causas cardiovasculares. También es eficaz en el tratamiento agudo del infarto de miocardio, la angina inestable y el accidente cerebrovascular de tipo embólico. Sin embargo, si bien los beneficios de la aspirina están ampliamente aceptados, existe un grupo de pacientes en los que no se observa beneficio clínico alguno. La aterotrombosis es un proceso complejo y es posible que los efectos antiagregantes plaquetarios de la aspirina no sean uniformes en todos los pacientes. Los resultados de este estudio, en el que se observó una amplia variabilidad en el porcentaje de activación plaquetaria, son congruentes con los de estudios anteriores. Los datos de esos ensayos muestran que la farmacocinética de la aspirina y la respuesta antiagregante plaquetaria a ella presentan una considerable variabilidad entre distintas personas e incluso en un mismo sujeto. Otro estudio encontró una correlación entre el nivel de tromboxano B2 y el nivel de activación plaquetaria. Los autores no descartan la posibilidad de que la variabilidad en la respuesta antiagregante observada en este estudio se deba a aspectos farmacocinéticos.

Un estudio previo encontró relación entre la edad y el peso de los pacientes y la respuesta antiagregante, lo cual no fue confirmado por el presente estudio.

Conclusión

El efecto antiagregante plaquetario de la aspirina no es uniforme en todos los pacientes y esta variabilidad tiene importancia clínica. Según los autores, este estudio demuestra que la inhibición insuficiente de la actividad plaquetaria por la aspirina está relacionada con concentraciones séricas elevadas de la VCAM-1 en sujetos con riesgo cardiovascular alto.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología