Determinan el Efecto de las Estatinas sobre la Incidencia de Eventos Vasculares Graves a 5 Años

• AUTOR : Baigent C, Keech A, Simes J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Cholesterol-Lowering Treatment: Prospective Meta-Analysis of Data from 90056 Participants in 14 Randomised Trials of Statins
• CITA : Lancet 366(9493):1267-1278, Oct 2005
• MICRO : La terapia con estatinas reduce la incidencia a 5 años de eventos coronarios graves, de necesidad de revascularización coronaria y de accidente cerebrovascular en alrededor de un 20% por cada mmol/l de descenso del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad independientemente de la concentración basal y de las características del enfermo.

Introducción

Numerosos estudios han confirmado la relación positiva continua entre los niveles séricos del colesterol y el riesgo de enfermedad coronaria; sin embargo, todavía no se conocen con precisión los efectos de la reducción del colesterol con drogas o con la dieta, en términos de la morbilidad y mortalidad. Las estatinas son agentes muy eficaces para reducir la concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc); no obstante, es posible que los trabajos al respecto hayan subestimado o sobrestimado los efectos sobre la mortalidad por causa coronaria y sobre otros parámetros vasculares y no vasculares, especialmente en determinados grupos de enfermos. Por este motivo, en 1994 se tomó la decisión de realizar metanálisis en forma periódica de los datos de los estudios a gran escala aleatorizados (Cholesterol Treatment Trialists) con agentes hipolipemiantes. En esta ocasión, los autores comunicaron los resultados del primer ciclo de dichos metanálisis, el cual sólo abarca estudios con estatinas.

Métodos

Los estudios incluidos debían evaluar al menos 1 000 participantes, tratados con estatinas durante 2 años como mínimo. Se determinaron los efectos de la reducción absoluta del LDLc sobre los desenlaces clínicos al final del primer año de seguimiento. Los resultados se comunicaron como disminución de eventos por cada descenso del LDLc en 1.0 mmol/l (39 mg/dl). Los parámetros primarios de evaluación consistieron en la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por enfermedad coronaria y la mortalidad no atribuible a enfermedad coronaria.

Se estimaron los rate ratio (RR) por cada 1.0 mmol/l de reducción en el LDLc. La heterogeneidad se valoró con la prueba de X2.

Resultados

El metanálisis incluyó 14 trabajos aleatorizados que evaluaron la eficacia de las estatinas; la población de estudio estuvo integrada por 90 056 sujetos en total; 42 131 (47%) tenían enfermedad coronaria, 21 575 (24%) eran mujeres, 18 686 (21%) presentaban antecedente de diabetes y 49 689 (55%) tenían hipertensión. La concentración promedio de LDLc antes del tratamiento fue de 3.79 mmol/l. Globalmente, al año la diferencia promedio en el LDLc fue de 1.09 mmol/l; el seguimiento tuvo una duración promedio de 4.7 años.

Mortalidad global

Se registraron 8 186 fallecimientos: 4 655 (57%) por causas vasculares y 3 531 (43%) por causas no vasculares. Se produjeron 3 832 muertes (8.5%) entre los 45 054 pacientes asignados a estatinas y 4 354 (9.7%) entre los 45 002 individuos de los grupos control. La diferencia representa una reducción proporcional (RP) del 12% en la mortalidad de cualquier etiología por cada mmol/l de descenso del LDLc (RR de 0.88; p < 0.0001).

La RP del 12% fue esencialmente atribuible a una RP del 19% en las muertes por enfermedad coronaria (RR de 0.81; p < 0.0001) por cada mmol/l de disminución del LDLc. También se registraron descensos no significativos en las muertes atribuidas a accidente cerebrovascular (ACV; RR de 0.91; p = 0.2), a otras causas vasculares (RR de 0.95; p = 0.5) y a otras causas no vasculares (RR de 0.95; p = 0.1). El descenso del LDLc con estatinas no se asoció adversamente con el riesgo de muerte por cáncer, por enfermedad respiratoria, por traumatismo o por causas desconocidas.

La RP del 19% en la muerte por enfermedad coronaria se reflejó en 14 fallecimientos menos cada 1 000 participantes con enfermedad coronaria previa comparado con 4 fallecimientos menos cada 1 000 sujetos sin antecedente de enfermedad coronaria. La RP en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria fue similar en todos los subgrupos de pacientes, especificados de antemano (heterogeneidad global; p = 0.9).

Eventos coronarios graves

Se registraron 7 757 eventos coronarios graves después de la aleatorización; 4 770 enfermos tuvieron un infarto de miocardio no fatal y 2 987 fallecieron por enfermedad coronaria sin infarto fatal. Globalmente se constató una RP altamente significativa del 23% en la incidencia de un primer evento coronario por cada descenso del LDLc en 1.0 mmol/l (3 337 -7.4% entre los sujetos tratados con estatinas y 4 420 -9.8% entre los individuos de los grupos control; RR de 0.77; p < 0.0001). El efecto incluyó una reducción del 26% en la incidencia de infarto de miocardio no fatal (RR de 0.74; p < 0.0001).

Algunos beneficios aparecieron poco después de la aleatorización, inclusive en el transcurso del primer año de tratamiento, durante el cual se registró una RP muy significativa del 14% en la frecuencia de eventos coronarios graves (RR de 0.86; p < 0.0001) por cada mmol/l de descenso en el LDLc. También se observaron RP importantes del 20% al 30% en cada año posterior (en todos los casos, p < 0.0001). Al considerar todos los años en forma conjunta se comprobó que la incidencia global de eventos coronarios graves se redujo en alrededor de un cuarto entre los pacientes con antecedente de infarto de miocardio o de enfermedad coronaria, como también en los enfermos sin dicho antecedente. El efecto se tradujo en 30 participantes menos con eventos coronarios graves cada 1 000 sujetos durante 5 años en promedio, comparados con 18 sujetos menos entre los pacientes sin enfermedad coronaria previa. En los restantes subgrupos analizados, la RP también fue de alrededor del 25% (heterogeneidad global, p = 0.4); el efecto beneficioso se observó en los sujetos de más de 65 años, en las mujeres, en los enfermos con hipertensión, en los pacientes con una presión arterial diastólica de más de 90 mm Hg y en los enfermos con diabetes (p < 0.0001 en todos los casos). El beneficio también se registró en los participantes con una concentración del LDLc antes del tratamiento de 2.6 mmol/ o más baja, en los pacientes con diabetes sin antecedente de enfermedad vascular y en los sujetos de 75 años o más.

Revascularización coronaria

Se efectuaron por primera vez 6 054 procedimientos de revascularización luego de la aleatorización. Se registró una RP significativa del 24% en la incidencia de un primer procedimiento de revascularización coronaria (RR de 0.76; p < 0.0001) por cada mmol/l de descenso del LDLc; la disminución fue similar al considerar las revascularizaciones con injerto y las angioplastias. En algunos trabajos, las RP tendieron a ser mayores en relación con las reducciones absolutas más importantes del LDLc.

El beneficio asociado con el descenso del LDLc sobre la incidencia de revascularización coronaria no fue significativo durante el primer año posterior a la aleatorización (RR 0.95; p = 0.2) pero se comprobaron reducciones sustanciales anuales del 25% al 30% en cada uno de los siguientes 5 años (p < 0.001 en todos los casos). El efecto se reflejó en 27 pacientes menos con necesidad de revascularización coronaria cada 1 000 individuos con antecedente de enfermedad coronaria comparado con 12 sujetos menos entre los participantes sin dicho antecedentes. La RP en la incidencia de procedimientos de revascularización fue de alrededor de un cuarto en todos los subgrupos de pacientes especificados de antemano (heterogeneidad global, p = 0.9).

Accidente cerebrovascular (ACV)

Se registraron 2 957 ACV después de la aleatorización. Un total de 2 282 ocurrió entre los 65 138 pacientes de 9 estudios que brindaron información sobre el tipo de ACV; en ellos, el 9% fueron hemorrágicos; el 69% fueron isquémicos y en el 22% de los casos no pudo conocerse la etiología. Globalmente se comprobó una RP significativa del 17% en la incidencia de un primer ACV de cualquier tipo (1 340 [3%] en los pacientes asignados a estatinas respecto de 1 617 [3.7%] en los sujetos de los grupos control; RR de 0.83; p < 0.0001) por cada mmol/l de descenso del LDLc. Al igual que en el caso de los eventos coronarios graves y los procedimientos de revascularización, se registraron RP más importantes en asociación con mayores reducciones absolutas promedio del LDLc.

La disminución global en la incidencia de ACV reflejó una RP muy significativa del 19% (RR 0.81; p < 0.0001) para los ACV no asociados con hemorragia (presuntamente isquémicos) por cada descenso del LDLc en 1 mmol/l. En cambio, la incidencia de ACV hemorrágico no se modificó sustancialmente (RR de 1.05; p = 0.7). La reducción global reflejó una disminución altamente significativa del 22% en la incidencia de ACV isquémico confirmado (RR de 0.78; p < 0.0001) por cada mmol/l de descenso en el LDLc y una RP del 12% en la frecuencia de ACV de causa desconocida (RR de 0.88; p = 0.03). Durante el primer año de tratamiento no se observó una disminución sustancial del riesgo de ACV (RR de 0.96; p = 0.6); sin embargo, se constataron reducciones significativas del 20% al 25% durante cada uno de los 3 años posteriores, y una tendencia favorable de allí en más. Durante los 5 años en promedio de tratamiento, la reducción en la incidencia global de ACV se reflejó en 8 pacientes menos con dicha complicación cada 1 000 sujetos con antecedente de enfermedad coronaria y en 5 individuos menos con ACV cada 1 000 pacientes sin dicho antecedente.

Eventos vasculares graves

Se dispuso de información en 14 348 eventos vasculares graves luego de la aleatorización: 7 757 pacientes presentaron un evento coronario grave, 6 054 fueron sometidos a un procedimiento de revascularización coronaria y 2 957 presentaron un ACV (algunos pacientes tuvieron más de un evento). Globalmente, se registró una RP significativa del 21% en la incidencia de eventos vasculares graves (RR de 0.79; p < 0.0001) por cada mmol/l de descenso del LDLc, con RP semejantes para todos los tipos de eventos. Se registró una tendencia significativa a RP mayores en asociación con las disminuciones más importantes del LDLc en diferentes trabajos, sin heterogeneidad significativa.

Se constató una RP significativa del 10% en la incidencia de estos eventos durante el primer año posterior a la aleatorización (RR de 0.90; p = 0.0006); luego, se observaron reducciones anuales sustanciales de alrededor de un cuarto (p < 0.0001 en todos los casos). El efecto se reflejó en 48 pacientes menos con eventos vasculares graves cada 1 000 sujetos con enfermedad coronaria al inicio del estudio comparado con 25 enfermos menos con eventos vasculares cada 1 000 individuos sin dicho antecedente. La incidencia de eventos vasculares graves se redujo en forma significativa en aproximadamente un quinto por mmol/l de descenso de los niveles de LDLc en todos los subgrupos de pacientes especificados de antemano.

Cáncer

Se diagnosticaron 5 103 cánceres después de la aleatorización. Ningún indicio sugirió que el descenso del LDLc se asociara con un aumento del riesgo de aparición de cáncer (RR de 1.0; p = 0.9). El riesgo de cáncer tampoco se elevó en relación con la mayor duración del tratamiento ni para algún tumor en particular.

Rabdomiólisis

Se dispuso de información para esta variable en 39 884 pacientes tratados con estatinas y en 39 817 enfermos asignados a placebo. El exceso de riesgo a los 5 años, en asociación con el uso de estatinas, fue bajo y no significativo (exceso absoluto del 0.01%; p = 0.4).

Discusión

El principal objetivo del presente metanálisis fue identificar los riesgos y los beneficios del tratamiento con estatinas. Se constató una relación prácticamente lineal entre las reducciones absolutas del LDLc y las RP en la incidencia de eventos coronarios y de otros eventos vasculares graves. Los hallazgos también confirman que los descensos más importantes del LDLc se acompañan de reducciones mayores del riesgo de eventos cardiovasculares. Los datos en conjunto sugieren que la disminución sostenida durante 5 años del LDLc en 1 mmol/l se asociaría con una RP de la frecuencia de eventos vasculares graves de alrededor del 23%; la adhesión completa al tratamiento, sin embargo, podría acompañarse de beneficios más importantes aún.

Si bien la reducción absoluta del LDLc con una dosis particular de estatinas tendió a ser inferior en los pacientes con niveles basales de LDLc más bajos respecto de los individuos con valores más altos, las RP en el índice de eventos por cada mmol/l de descenso del LDLc fueron prácticamente independientes de la concentración de LDLc al comienzo del tratamiento. En el presente metanálisis, el efecto favorable se observó durante el primer año de terapia; en los años siguientes se registraron RP aún mayores. En conjunto, los resultados del presente trabajo confirmaron RP significativas en la incidencia de eventos vasculares graves en asociación con la reducción absoluta del LDLc, independientemente de los valores iniciales de dicha fracción de lípidos y de otras características de los enfermos. Las pautas vigentes recomiendan el descenso del LDLc a un determinado nivel y a valores algo más bajos en pacientes con un riesgo cardiovascular particularmente elevado. Sin embargo, añaden los expertos, esta estrategia no sería del todo apropiada. En primer lugar, en el riesgo basal deberían considerarse todos los eventos vasculares oclusivos -no sólo los coronarios- ya que el descenso del LDLc con estatinas disminuye el riesgo de todos estos eventos (eventos coronarios, procedimientos de revascularización, ACV isquémico). En segundo lugar, la terapia debería tener por objetivo lograr reducciones absolutas sustanciales del LDLc (y no un umbral en particular) ya que la disminución del riesgo es proporcional al descenso absoluto del LDLc. El cumplimiento correcto del tratamiento podría inducir descensos del LDLc de al menos 1.5 mmol/l y, por, ende, RP mayores en la incidencia de eventos vasculares (de alrededor del 30%). La reducción sostenida del LDLc sin duda se asocia con beneficios significativos para el enfermo y en términos de salud pública, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología