Tolerabilidad y Propiedades Farmacocinéticas de un Nuevo Antifolato

• AUTOR : Mant T, Jurcevic S, Hewitt L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Two Single-Center, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase I Studies to Investigate the Tolerability and Pharmacokinetics of CH-1504, an Antifolate, in Healthy Male Subjects
• CITA : Clinical Therapeutics 30(1):131-142, Ene 2008
• MICRO : El CH-1504, un antifolato experimental, parece bien tolerado tanto en modelos de administración de monodosis como de dosis repetidas. Sin embargo, se requiere una nueva formulación para asegurar propiedades farmacocinéticas más predecibles.

 

Introducción

El ácido fólico o folato es una vitamina necesaria para el crecimiento celular y la proliferación tisular. El folato procedente de los alimentos es convertido por la dihidrofolato reductasa en ácido tetrahidrofólico, el cual se utiliza como cofactor de la síntesis de ADN. En consecuencia, los antifolatos, por medio de la inhibición de esta enzima, constituyen un tratamiento eficaz para enfermedades caracterizadas por la rápida proliferación celular y en los procesos inflamatorios o autoinmunes. Entre estos fármacos se destaca el metotrexato, empleado tanto en la terapia contra el cáncer como en el tratamiento de la artritis reumatoidea, el lupus, la psoriasis, el síndrome de Reiter, la enfermedad de Cröhn y la artritis psoriásica, entre otras dolencias. No obstante, el metotrexato se asocia con efectos adversos (EA) como las náuseas, la diarrea, la alopecía, y manifestaciones graves como la mielosupresión y la toxicidad renal y hepática. Como consecuencia de estas reacciones adversas, se requiere un control periódico frecuente. Asimismo, los EA representan una causa de interrupción del tratamiento.

En este análisis, los autores se propusieron determinar la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas del CH-1504, un fármaco de estructura similar al metotrexato, en voluntarios sanos de sexo masculino.

Pacientes y métodos

Se llevaron a cabo 2 estudios de fase 1, a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. En el diseño del primero de estos protocolos se planificó el estudio de la tolerabilidad y la farmacocinética de una monodosis creciente de CH-1504 administrada por vía oral. Los participantes se mantuvieron en observación clínica durante 48 horas después de la indicación de la medicación y regresaron a control en los días 10 y 30 del período de seguimiento. Se recomendó evitar la ingestión de alcohol y otros medicamentos durante ese lapso. En un primer grupo de voluntarios se administró 1 mg de CH-1504 o bien placebo, mientras que la indicación de las dosis crecientes (5, 7.5, 10, 15 y 20 mg) se realizó en función de una evaluación previa de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el electrocardiograma, la espirometría, la citometría de flujo y los resultados de laboratorio.

El segundo estudio fue diseñado para la investigación de la tolerabilidad y la farmacocinética de múltiples dosis crecientes de CH-1504. Los participantes recibieron una monodosis diaria de 7.5, 10 o 15 mg del fármaco durante 7 días, en los cuales se realizó una supervisión clínica con posteriores controles ambulatorios en los días 16 y 30 del período de seguimiento.

En ambos protocolos se efectuó un registro de los EA. Se definieron como EA graves la mortalidad, la necesidad de hospitalización, la aparición de alteraciones congénitas o la intervención para prevenir cualquiera de estas situaciones. Asimismo, se determinaron los parámetros del hemograma, la función renal y la hepática, el perfil lipídico, la glucemia, la proteína C reactiva, la coagulación y la citometría de flujo. Se incluyó además una medición del contenido eritrocitario de folato en la visita inicial.

Entre los parámetros farmacocinéticos calculados se destacan la concentración máxima (C_máx), el tiempo necesario para alcanzar la C_máx (T_máx), el área bajo la curva hasta obtener el T_máx (ABC_0-T) y su extrapolación al infinito (ABC_0-infinito) y la semivida, así como la relación proporcional entre cada una de estas variables.

Resultados

En el primer protocolo de dosis crecientes participaron 30 voluntarios, 5 de los cuales recibieron placebo. Dos abandonaron el seguimiento después del primer control efectuado a los 10 días. El valor de C_máx obtenido osciló entre 0.69 y 7.83 ng/ml, mientras que el T_máx se alcanzó entre 1 y 2.5 horas después de la administración del medicamento. La semivida fue calculada en 2.30 a 4.66 horas y se estimó con mayor confiabilidad ante la indicación de dosis elevadas (5 a 20 mg). Tanto el ABC_0-T como el ABC_0-infinito se incrementaron en forma casi proporcional a la dosis administrada. Por el contrario, pese a que los niveles de C_máx se elevaron más de 10 veces después de la indicación de 1 a 20 mg de CH-1504, no se observó una desviación significativa de la curva de incremento proporcional a la dosis. Menos del 3.1% de la dosis se recuperó sin modificaciones en la orina después de la administración del medicamento.

En el segundo ensayo de múltiples dosis crecientes se incluyeron 24 participantes, de los cuales 6 recibieron placebo. La totalidad de los voluntarios completaron el seguimiento de 30 días. Los niveles de C_máx para las dosis de 7.5, 10 y 15 mg de CH-1504 se calcularon en 3.17, 6.96 y 4.24 ng/ml en el día 1, y en 3.03, 7.02 y 5.59 ng/ml en el día 7, en orden sucesivo. El T_máx se logró entre 1 y 2 horas después de la administración del fármaco, tanto después de la indicación aislada (día 1) como del uso de dosis repetidas (día 7). Asimismo, la exposición sistémica, definida en función del ABC, se incrementó en forma apenas superior a la proporcional a la dosis en el intervalo de 7.5 a 10 mg. En cambio, aumentó algo menos que la proporcional a la dosis para la administración de 10 a 15 mg.

En la mayoría de los participantes, las concentraciones plasmáticas de CH-1504 disminuyeron con una semivida aparente de 3 a 5.5 horas. Menos del 1.5% de la dosis se eliminó sin modificaciones mediante excreción renal.

Ninguno de los EA descritos se atribuyó en forma definitiva al CH-1504, mientras que aquellos probablemente asociados con el medicamento se consideraron leves. No se observaron alteraciones en las pruebas de función hepática o en el recuento de glóbulos blancos ni se confirmaron alteraciones clínicas de significación estadística en los resultados de la citometría de flujo.

Discusión

De acuerdo con los resultados de ambos estudios, una monodosis de hasta 20 mg de CH-1504 o múltiples dosis de 15 mg durante 7 días se asocian con una adecuada tolerabilidad en varones sanos voluntarios. Los autores recuerdan la ausencia de alteraciones clínicas significativas en las pruebas de laboratorio y de EA atribuidas en forma definitiva al tratamiento.

El 20.8% de los participantes del ensayo de múltiples dosis crecientes presentaron reacciones cutáneas que no fueron adjudicadas de modo concluyente al CH-1504, ya que se observaron también en un integrante del grupo placebo. En ambos protocolos se describieron 3 episodios de infección urinaria. A pesar del efecto inmunosupresor del medicamento, estas complicaciones no se atribuyeron al tratamiento porque se trató de infecciones por especies del género Chlamydia, consideradas una enfermedad de trasmisión sexual.

Las variaciones interindividuales en los parámetros de exposición sistémica resultaron moderadas a elevadas. Dado el escaso nivel del fármaco recuperado de las determinaciones urinarias, se piensa que la formulación utilizada se asoció con una biodisponibilidad < 10%. Además, no se observó una acumulación plasmática apreciable del CH-1504, lo que resultó congruente con una semivida breve en relación con el intervalo entre cada administración. Por lo tanto, se presume que el tubo digestivo se comporta como un reservorio del fármaco para una mayor absorción. Los autores atribuyen las variabilidades interpersonales y la prolongación de la semivida en los diferentes participantes a esta probable función de reservorio. Así, la semivida de 1 hora estimada para la dosis mínima de 1 mg de CH-1504 no parece expresar la fase final aparente, debido a que las concentraciones plasmáticas del fármaco sólo pudieron determinarse hasta las 6 horas posteriores a la administración. Por el contrario, fue posible detectar niveles circulantes de CH-1504 hasta 16 horas después de la indicación de las dosis más elevadas.

Conclusiones

El CH-1504 es un fármaco que se tolera de manera adecuada cuando se lo indica en monodosis de hasta 20 mg y ante la administración de hasta 15 mg diarios durante 7 días en varones sanos voluntarios. En función de los resultados del análisis de las propiedades farmacocinéticas, se necesita producir una nueva formulación para mejorar la biodisponibilidad antes de realizar estudios clínicos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología