Valor de los Estudios Clínicos en Fase 0 en Oncología

• AUTOR : Kummar S, Doroshow J, Giaccone G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :
• CITA : European Journal of Cancer 45(5):741-746, Mar 2009
• MICRO : Los estudios clínicos en fase 0 son muy costosos y complejos, pero tendrían un valor potencial para el desarrollo de antineoplásicos, ya que permitiría reducir la tasa de fracasos y concentrar los recursos en fármacos viables.

 

Introducción

El grupo de trabajo en Methodology for the Development of Innovative Cancer Therapies (MDNTC) está formado por un equipo de académicos destacados de varias naciones y tiene como objetivo generar guías prácticas sobre antineoplásicos molecularmente dirigidos. Durante la 3ª Reunión Anual del grupo de trabajo en MDNTC, que tuvo lugar en marzo de 2008, se discutió la metodología de los estudios clínicos y se hizo hincapié en los de fase 0.

El paradigma de los estudios clínicos de fase 0

El modelo clásico de estudios clínicos de fase I a III tuvo que ser revaluado cuando se encaró el estudio de los antineoplásicos molecularmente dirigidos, ya que en estos casos se observaban costos de investigación muy altos y fracasos mayores del 90%. Por este motivo, la Food and Drug Adminsitration (FDA) creó un grupo de trabajo en oncología, en conjunto con el National Cancer Institute (NCI), que elaboraron la primera definición de estudio de fase 0, considerado como aquel que utiliza un fármaco por primera vez en seres humanos en bajas dosis y por períodos breves, sin intención terapéutica ni diagnóstica, con un número limitado de participantes (no mayor de 15). Este diseño permite obtener datos clínicos sobre un fármaco en un estadio muy temprano de su elaboración, entre ellos datos farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) en seres humanos, evaluación del mecanismo de acción, selección del más apto entre una serie de compuestos relacionados y validación de ensayos con biomarcadores para evaluar el efecto sobre el objetivo. La única circunstancia en que se contempla el aumento de la dosis es para conseguir la modulación del objetivo, nunca para establecer la dosis máxima tolerada.

El NCI ha abordado la creación de fármacos molecularmente dirigidos mediante la evaluación de su mecanismo de acción y a través de la correlación de su FC con sus efectos FD. Los agentes pasibles de evaluación son aquellos que en estudios de fase 0 demostraron un índice terapéutico amplio y que permiten la modulación de su objetivo en dosis bajas y con la menor toxicidad posible. Las sustancias con índice terapéutico bajo, o que son citotóxicas o carecen de un mecanismo de acción o ensayo FD definido pueden ser evaluadas mediante un ensayo FC de fase 0 o en un ensayo de fase I tradicional.

Para realizar estudios FD de fase 0 se debe contar con ensayos validados para medir la modulación del objetivo, que deben elaborarse en modelos preclínicos antes del inicio del estudio. Todos los procedimientos clínicos y el manejo, procesamiento y almacenamiento de muestras deben ser estandarizados. Estos procesos de validación son costosos y requieren el trabajo de un equipo multidisciplinario, lo que limita muchas veces la posibilidad de realizar estudios de fase 0.

Por otra parte, los estudios de fase 0 FC requieren técnicas de evaluación sofisticadas, como la espectrometría con acelerador de masa o la tomografía con emisión de positrones para el análisis de microdosis de un fármaco, o complejas como la extrapolación del perfil de una sustancia de FC no lineal.

Papel de los estudios de fase 0 en la elaboración de fármacos

Los estudios de fase 0 son potencialmente útiles para evaluar la creación de drogas, principalmente en oncología. Sin embargo, aún hay muchos puntos por determinar acerca de si una sustancia es adecuada para un estudio en esta fase, la duración requerida de los ensayos preclínicos, la dosis inicial por utilizar, entre otros.

¿Cómo se puede aumentar la eficacia y el éxito de los estudios clínicos ulteriores a través de ensayos de fase 0?

Los ensayos clínicos de fase 0 proveen información valiosa sobre FC y FD en seres humanos que facilitan el diseño de ensayos en fase más avanzada y permiten una aproximación más segura y eficaz a la dosis inicial del fármaco para los estudios en fase I. Así, se pueden acelerar los tiempos para crear agentes eficaces basados en datos concretos. Además, estos estudios muchas veces permiten revelar propiedades FC o FD indeseables, como baja biodisponibilidad de una droga o falta de efecto sobre su objetivo, que llevan a la eliminación precoz del proyecto y al ahorro consecuente de recursos. En síntesis, este tipo de estudio permite acelerar la elaboración de agentes prometedores y abandonar rápidamente los esfuerzos comprometidos en sustancias sin utilidad clínica. De esta manera se podría ahorrar recursos económicos y humanos y mejorar la tasa de agentes aprobados para uso clínico.

¿Los pacientes participarían en estudios clínicos que carecen de intención terapéutica?

Una de las preocupaciones del grupo de trabajo es si los pacientes oncológicos aceptarían participar en estudios clínicos de fase 0 y proveer material de biopsia tumoral con el simple objetivo de colaborar con la investigación en cáncer, sin obtener beneficios terapéuticos. Los investigadores acordaron que era más probable que los pacientes que ya habían sido incluidos en ensayos previamente participaran en este tipo de estudios, ya que era más probable que comprendieran la intención de la investigación. En el primer ensayo de fase 0 que realizó el NCI hubo una gran participación de pacientes, lo que destaca el deseo altruista de esta población, aunque aún no se sabe si estos resultados podrán ser reproducidos en otras instituciones.

Otro punto de discusión es si la participación en un ensayo de fase 0 podría demorar o anular la posibilidad de que esos mismos enfermos participaran en un estudio clínico terapéutico. Si se consideran las bajas dosis empleadas en este tipo de ensayo, se deduce que el período de fase 0 de reposo farmacológico de la droga es más corto; en el estudio que realizó el NCI fue de 2 semanas. De todas maneras, los diferentes pasos del tratamiento y las posibilidades de participar en estudios clínicos con finalidad terapéutica deben ser analizados con el paciente en el momento de decidir su inclusión en un estudio de fase 0.

Los miembros del grupo de trabajo MDNTC y los del NCI acordaron en no excluir a los enfermos que participaran en los ensayos de fase 0 de los estudios en fases más avanzadas del mismo fármaco.

¿Por qué no incluir directamente el estudio FD en los estudios de fase I?

En una reunión previa del grupo de trabajo MDNTC se había recomendado la inclusión de objetivos FD en los estudios de fase I; sin embargo, en la mayoría de los casos no se incluyen, y se limitan a establecer la dosis máxima tolerada y el perfil de toxicidad del fármaco en investigación. La cantidad de datos preclínicos necesarios para validar ensayos para los estudios FD son iguales para los estudios de fase 0 y I, pero la diferencia entre ambos es la cantidad de datos toxicológicos requeridos, que es significativamente menor para la fase 0. Esto no implica que sean menos seguros que los estudios de fase I, ya que debe tenerse en cuenta que la dosis empleada es mucho menor. Lo que es evidente es que los estudios de fase 0 pueden iniciarse de forma más precoz y que requieren menor cantidad de pacientes expuestos a la sustancia en investigación. A diferencia de lo que ocurre con los estudios FC y FD convencionales, en los que se concentra el total de muestras en estudio y luego se las procesa, durante la fase 0 las determinaciones se realizan en tiempo real; esto permite efectuar modificaciones durante el mismo estudio para optimizar la metodología del ensayo y del manejo de muestras antes de iniciar la fase I. La desventaja radica en que este tipo de validación y las determinaciones en tiempo real son extremadamente costosas, lo que limitaría la aplicabilidad de los estudios de fase 0.

El comité de expertos señala que la posibilidad de establecer decisiones precoces sobre la viabilidad de un fármaco sería sumamente beneficioso en el campo del cáncer, para lo que sería necesario tratar de integrar los estudios de fase 0 con objetivos FD dentro de la industria farmacéutica.

¿Qué sucede si el fármaco no puede modular su objetivo en un estudio de fase 0?

El comportamiento del fármaco durante la etapa preclínica no asegura la reproducción de los resultados en los pacientes. Esto podría deberse a muchos factores, como alteraciones en su absorción -con deficiencia de los niveles plasmáticos-, respuesta no homogénea en los pacientes incluidos y que el ensayo FD no sea suficientemente sensible o robusto para su aplicación en seres humanos. Para poder evaluar la utilidad de un agente dirigido se requieren ensayos validados para FC y FD y la demostración de una relación entre la modulación del objetivo con los niveles plasmáticos alcanzados y la evidencia de una actividad antitumoral en los modelos preclínicos. Sin embargo, en el caso de sustancias que alcanzan las concentraciones plasmáticas pero no muestran modulación del objetivo, la decisión de continuar con su elaboración va a depender del peso de la evaluación preclínica y del tipo del ensayo utilizado. Si el parámetro de medición no es expresión directa y única del elemento en evaluación, la falta de resultados podría depender de más de un factor. Por ejemplo, si la droga produce inhibición enzimática y el ensayo determina la actividad de la enzima, se puede concluir que el fármaco no es útil; pero si lo que se mide es un suceso resultante de la inhibición enzimática, como la muerte celular, que puede depender de otros factores, se debería incorporar otro parámetro de medición de FD antes de descartar el proyecto.

Por otra parte, al emplear un pequeño número de individuos aumenta la probabilidad de tener falsos negativo. Las soluciones que se sugieren son estudiar el agente en ensayos más grandes, utilizar dosis mayores o buscar otros posibles marcadores biológicos de su efecto FD.

¿Pueden afrontarse los costos de estudios clínicos no terapéuticos?

Como la finalidad de los estudios clínicos de fase 0 no es terapéutica, posiblemente no será cubierta por los sistemas nacionales de salud o por los seguros médicos. Por este motivo, la financiación pasará exclusivamente por el patrocinante o a través de subsidios para la investigación, y dados los recursos necesarios para este tipo de ensayos, es más probable que los puedan realizar sólo las grandes empresas farmacéuticas.

Conclusiones

La tasa de fracaso de los nuevos antineoplásicos supera el 90%, por lo que la alternativa de realizar un ensayo de fase 0 permitiría reducirlo y concentrar los recursos en fármacos viables. Estos estudios incluyen la incorporación precoz de estudios de FC y FD con ensayos validados, con el objetivo de eliminar rápidamente las sustancias que no demuestren efecto terapéutico. Además, los estudios FC ya están siendo empleados por la industria farmacéutica para seleccionar los agentes más aptos para la elaboración clínica dentro de un conjunto de drogas similares. Pero la mayoría de las preocupaciones acerca de los distintos aspectos de los ensayos de fase 0 sólo van a poder responderse en la medida en que se generalice su práctica. Una de las sugerencias del grupo de trabajo en MDNTC fue realizar simultáneamente estudios de fase 0 con objetivos FD y de fase I para poder evaluar el impacto del estudio de fase 0 sobre la ulterior elaboración del fármaco. Por último, aunque el grupo de expertos reconoce que los estudios de fase 0 son muy costosos y complejos, destacan su valor potencial para la creación de antineoplásicos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología