Beneficios de la Quimioterapia por Vía Oral en el Paciente Anciano

• AUTOR : Lonardi S, Bortolami A, Stefani M, Monfardini S
• TITULO ORIGINAL : Oral Anticancer Drugs in the Elderly
• CITA : Drugs & Aging 24(5):395-410, 2007
• MICRO : Evaluación del tratamiento quimioterápico por vía oral en pacientes ancianos con cáncer, en relación con los cambios fisiológicos producidos con el incremento de la edad.

 

Introducción

El incremento mundial de la población anciana condujo al aumento paralelo de pacientes con cáncer de ese grupo de edad. En esta población, un régimen terapéutico simple y de menor toxicidad es preferible a los tratamientos complejos con eficacia similar, por lo que una opción interesante es el uso de quimioterapia por vía oral.

En esta revisión, los autores discutieron el uso de quimioterapia por vía oral (VO) en el paciente anciano. El material de esta revisión se obtuvo a través de la búsqueda en PubMed de artículos publicados desde 1975 al 31 de diciembre de 2005, con los términos «oral», «quimioterapia», «agente anticanceroso», «anciano» y los nombres de las drogas antineoplásicas individuales.

Agentes orales en el tratamiento antineoplásico

A pesar de las ventajas del tratamiento por vía intravenosa (IV), como la inmediata biodisponibilidad y la menor variabilidad de las concentraciones plasmáticas entre los pacientes, existen limitaciones en su uso en pacientes ancianos debido a la posibilidad de iatrogenia con los accesos vasculares, el riesgo de infecciones relacionadas a los catéteres, la posibilidad potencial de trombosis y la presencia de partículas que complican la preparación de las infusiones. El uso de la quimioterapia por VO (QVO) presenta el beneficio de eliminar la necesidad del acceso venoso y sus potenciales complicaciones.

Los factores que deben considerarse para la administración de QVO en pacientes ancianos incluyen los cambios fisiológicos relacionados con la edad que afectan la farmacología clínica, la administración de múltiples fármacos, la capacidad del paciente para autotratarse, la adhesión al tratamiento y la seguridad.

Consideraciones farmacológicas

Los factores que afectan la farmacodinamia en pacientes ancianos incluyen el transporte a través de las membranas y la sensibilidad a la acción de la droga. Por su parte, los elementos que afectan la farmacocinética de la droga comprenden el incremento de la grasa corporal, la disminución de la masa corporal magra, la disminución del agua corporal total, la mayor variabilidad en el estado nutricional, el incremento en el número de comorbilidades, el uso de otros fármacos e interacciones farmacológicas.

Absorción

Las formulaciones por VO son eficaces si tienen adecuada biodisponibilidad (tasa y extensión por la que una droga es absorbida dentro de la circulación sistémica). Para reducir el riesgo de toxicidad excesiva o eficacia inadecuada, la biodisponibilidad debe ser constante con mínima variabilidad interpaciente e intrapaciente. El anciano presenta factores fisiológicos que afectan la absorción, como la reducción de la secreción ácida gástrica, el flujo sanguíneo esplácnico y la motilidad gastrointestinal; también recibir múltiples fármacos modifica la absorción de las drogas antineoplásicas

Distribución

En el paciente anciano, la disminución progresiva en el agua corporal total por alteraciones en la concentración de las proteínas plasmáticas influye la distribución de la droga. La albúmina plasmática disminuye en un 15% a 20% y trae como consecuencia un gran volumen de distribución. En esta población, el contenido de grasa se duplica (del 15% a 30%) y el agua intracelular, disminuye (del 42% a 33%); esto resulta en un incremento en el volumen de distribución de drogas solubles en lípidos.

Metabolismo

Los sujetos ancianos presentan disminución del número de hepatocitos y reducción en el flujo circulatorio hepático, que conduce a menor depuración de las drogas y riesgo de toxicidad. La edad también afecta las reacciones tipo I (sistema enzimático citocromo P450 [CYP]) y tipo II (glucuronidación), que disminuyen el metabolismo de primer pasaje hepático de las drogas altamente absorbidas por el hígado y reducen la activación de prodrogas que requieren su activación por parte de las enzimas hepáticas.

Excreción

La población en estudio también muestra declinación progresiva de su masa renal y de la tasa de filtración glomerular (TFG). Esta disminución se debe a la pérdida de masa cortical con glomeruloesclerosis y a la reducción de la capacidad de ultrafiltrar el plasma. Esta disminución de la TFG aumenta la toxicidad de drogas o metabolitos activos que se excretan por el riñón, como el metotrexato, la ciclofosfamida, la bleomicina y el carboplatino en dosis estándar. La estimación del clearance de creatinina en el paciente anciano puede llevar a error en la administración de la droga, dado que la reducción de la TFG no se refleja por el incremento en los niveles séricos de creatinina debido a la disminución simultánea en la masa muscular.

Tratamiento con múltiples fármacos

Los pacientes ancianos presentan al menos una enfermedad crónica, por lo que reciben diferentes drogas en forma concomitante. Este esquema influye en la prescripción de drogas antineoplásicas por las interacciones farmacológicas, las reacciones adversas y la falta de adhesión.

Interacción entre drogas

Las interacciones farmacológicas son causa de morbimortalidad en la práctica clínica moderna (en los EE.UU. causó 100 000 muertes en 1994), y las más relevantes comprometen el sistema CYP (CYP3A4 y CYP2D6). Muchas de las drogas no oncológicas pueden competir, inhibir o interferir con estos sistemas. La ciclofosfamida, el etopósido y la vinorelbina son sustratos del sistema enzimático CYP3A4 y sus niveles en sangre pueden estar afectados por inhibidores comunes (por ejemplo, eritromicina ketoconazol) o estimuladores (como dexametasona y fenobarbital) de este complejo enzimático. Muchas drogas empleadas por los ancianos, como los beta bloqueantes, los antiarrítmicos, los antidepresivos y los antihipertensivos, producen un efecto farmacológico excesivo de los agentes quimioterápicos, debido a que compiten por este complejo enzimático.

Reacciones adversas de las drogas y efectos adversos de la medicación

Los efectos adversos que experimentan los pacientes ancianos que requieren tratamiento antineoplásico llevan a la administración de múltiples fármacos con la consiguiente aparición de nuevos efectos adversos de la medicación nueva o a interacciones farmacológicas con el tratamiento previo. Cuando distintos fármacos tienen el mismo efecto adverso es difícil decidir cuál droga es la responsable de los síntomas.

Adhesión al programa de tratamiento

Aproximadamente el 50% de los ancianos con enfermedad no adhieren al tratamiento, en estrecha relación con la cantidad de medicación que reciben. Obviamente, la QVO será eficaz sólo si el paciente adhiere al tratamiento.

Una medida del estado funcional de las personas ancianas es la escala Comprehensive Geriatric Assessment (CGA), que identifica comorbilidades, evalúa la reserva funcional, la tolerancia a la quimioterapia y reconoce necesidades sociales, económicas y nutricionales que pueden interferir con el programa terapéutico.

La causa más prevalente de la no adhesión es la reducida comunicación entre el paciente y el personal de la salud. Las medidas diseñadas para mejorar la adhesión, como la educación del paciente, la contención en el hogar y el ejercicio en la toma de comprimidos, mostraron un incremento de 3 veces en la adherencia a los tratamientos. De acuerdo con la experiencia de Haller, los pacientes que toman medicación por VO tienen un número desproporcionado de contactos telefónicos y visitas al médico en comparación con aquellos tratados con medicación por vía IV.

Seguridad

Se deben tomar medidas de seguridad para manipular la medicación por VO, como el lavado de las manos, la prescripción exacta del número de comprimidos sin fraccionarlos o cortar las cápsulas.

Consideraciones farmacoeconómicas

En los EE.UU., el gasto anual por paciente anciano con cáncer fue de 3 590 dólares en 1991. La QVO tiene la ventaja de ser de fácil administración y mejor costo-eficacia. De todas maneras, no se debe perder de vista el factor más importante que debe gobernar toda decisión terapéutica: la necesidad del paciente.

Drogas por VO seleccionadas

Antimetabolitos

Fluorouracilo. Se emplea con frecuencia en el tratamiento de tumores sólidos como el adenocarcinoma gastrointestinal, el cáncer de mama y el carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello. La absorción del fluorouracilo es muy variable. Se han desarrollado nuevas fluoropirimidinas para mejorar el índice terapéutico y facilitar su administración.

Tegafur y uracilo. Su uso se investigó en pacientes ancianos con cáncer colorrectal metastásico. Se informó que una dosis intensiva se asoció con alta tolerabilidad y buena eficacia.

Capecitabina. Es una prodroga que se convierte en fluoruracilo en el primer pasaje del metabolismo hepático. La insuficiencia hepática moderada no altera la farmacocinética de esta droga, que es un prerrequisito esencial para su uso en la población anciana.

El perfil de toxicidad favorable de capecitabina fue confirmado en pacientes ancianos con cáncer cuando se lo combinó con radioterapia u otras drogas quimioterápicas, como oxaliplatino, vinorelbina, ciclofosfamida e idarubicina. Se debe tener precaución en pacientes que reciben warfarina por el riesgo de elevación del tiempo de protrombina y hemorragia debido a la interacción entre ambas.

Antraciclinas

Son activos contra el cáncer de mama, la leucemia, el linfoma y el cáncer de pulmón en pacientes ancianos. La idarubicina es el único agente citotóxico oral activado en el primer pasaje del metabolismo en el hígado. La absorción es independiente de la edad y su farmacocinética no se altera con este parámetro. En pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda, un régimen de idarubicina por VO se asoció con aceptable perfil de toxicidad y buena actividad antiblástica.

Etopósido

Es un inhibidor de la topoisomerasa II empleado para tratar los linfomas no Hodgkin, el cáncer de pulmón y otros. Su biodisponibilidad muestra variabilidad entre pacientes e intrapacientes que dificultan su tolerancia. Su farmacología por VO muestra que el aumento de la edad se correlaciona con mayor concentración sérica e incremento de la toxicidad. Además, algunas drogas pueden interferir su metabolismo vía CYP. No se recomienda el uso del etopósido por VO en cáncer de pulmón de células pequeñas.

Agentes alquilantes

Son de valor en pacientes ancianos debido a su disponibilidad como formulación oral y relativa baja toxicidad.

Ciclofosfamida. Su administración por VO se utiliza en enfermedades autoinmunes en una dosis diaria de 100 mg; sin embargo, puede administrarse una dosis de hasta 400 mg/m² durante 1 a 5 días debido a su rápida absorción y alta biodisponibilidad. El perfil tóxico oral es similar a la formulación por vía IV. Se administraron bajas dosis de ciclofosfamida por VO en combinación con idarubicina por la misma vía en pacientes ancianos con trastornos linfoproliferativos crónicos y se demostró una actividad interesante asociada a escasa toxicidad.

Temozolomida. Demostró actividad significativa contra los gliomas malignos. Los pacientes mayores de 70 años experimentan mayor incidencia de neutropenia grado 4 y trombocitopenia en comparación con aquellos menores de esa edad. Un estudio reciente demostró que puede emplearse en el tratamiento de tumores cerebrales en pacientes ancianos por su tolerabilidad superior, su fácil administración y la baja toxicidad.

Vinorelbina

Demostró actividad contra el cáncer de mama avanzado y cáncer de pulmón de células no pequeñas. La farmacocinética, la farmacodinamia y el perfil de seguridad de vinorelbina por VO es similar a su formulación por vía IV. En un estudio de fase II realizado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, una dosis de 60 mg/m² fue bien tolerada y alcanzó buena tasa de control de la enfermedad, con una supervivencia media de 7.5 a 8.2 meses. Su principal vía de eliminación es la excreción biliar, que permite una administración en dosis plena en pacientes con función glomerular reducida.

Agentes biológicos

Imatinib. Pertenece a una nueva clase de fármacos antineoplásicos, formado por moléculas pequeñas que inhiben la transducción de señales celulares y bloquean la tirosinquinasa y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En general, es bien tolerado, con efectos adversos leves y tratables. Demostró ser activo contra la leucemia mieloide crónica.

Gefitinib. Es un inhibidor de la tirosinquinasa de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) con actividad clínica contra los tumores que expresan RFCE, en dosis de 250 mg/día. Su uso fue aprobado en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, sólo en aquellos que respondieron al gefitinib. En sujetos con insuficiencia renal crónica previa, tratados con gefitinib, no se observó empeoramiento de la función renal.

Discusión

El objetivo del tratamiento antineoplásico en pacientes ancianos consiste en el alivio de los síntomas y en la mejoría de la calidad de vida. Las drogas administradas por VO se prefieren por su mejor tolerabilidad y mayor conveniencia del paciente; sin embargo, el uso de la QVO se ve limitada debido a la variabilidad en la absorción, la biodisponibilidad impredecible e incompleta y el riesgo de la no adhesión del paciente.

Un requisito indispensable en el uso de la QVO es la demostración de una equivalencia en la actividad antitumoral con el régimen por vía IV.

El mayor empleo de la escala CGA ayudó a evaluar el estado funcional de los pacientes ancianos e identificar a los más frágiles.

Especialidad: Bibliografía - Oncología