Relación entre el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el cáncer colorrectal.

• AUTOR : Ng K, Zhu A
• TITULO ORIGINAL : Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor in Metastatic Colorectal Cancer
• CITA : Critical Reviews in Oncology Hematology 65(1):8-20, Ene 2008
• MICRO : El tratamiento combinado con quimioterápicos clásicos y anticuerpos monoclonales anti-EGFR tiene una significativa eficacia clínica.

 

Introducción

El cáncer colorrectal es la tercera causa de muerte en el mundo, luego del cáncer de pulmón y del de mama. Más del 20% de los pacientes con cáncer colorrectal presentarán enfermedad metastásica, con una superviencia a los 5 años menor del 10%. Incluso con el tratamiento quimioterapéutico adecuado, el 30% de ellos pacientes presentarán recurrencia.

La utilización de protocolos quimioterapéuticos que combinan 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina (LV) e irinotecán u oxaliplatino extiende la supervivencia a 20 meses aproximadamente. El primer agente de esta clase que demostró beneficios clínicos en enfermos con metástasis por cáncer colorrectal fue el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular. Cuando se lo asoció con los tratamientos quimioterapéuticos tradicionales este agente prolongó por 5 meses la supervivencia en los pacientes con metástasis. El segundo agente aprobado para el tratamiento del cáncer colorrectal fue el cetuximab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR o ErbB1). Se comprobó que el cetuximab mejora el porcentaje de respuesta y el tiempo de progresión cuando se administra junto con irinotecán.

En esta revisión, los investigadores intentan demostrar el papel que cumple el EGFR en la patogénesis del cáncer colorrectal y evaluar el uso de protocolos de tratamiento con agentes anti-EGFR.

Descripción de la vía de acción del HER

La familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER o ErbB) está compuesta por cuatro tipos de receptores transmembrana que utilizan la vía de la tirosina quinasa (HER 1 o EGFR, HER 2/neu, HER3 y HER 4). Todos ellos son importantes como mediadores del crecimiento y diferenciación de las células epiteliales; por lo tanto, no es sorprendente que se encuentren desregularizados en las células neoplásicas.

Estos cambios en las vía de acción han sido identificados en los cánceres de mama, ovario, pulmón y colon, entre otros. Esta desregulación puede ocurrir por mutación genética, amplificación genética, sobreexpresión de proteínas, cambio estructural y por la producción de ligandos autocrinos.

EGFR en el cáncer colorrectal

Tanto el factor de crecimiento epidérmico (EGF), como el factor de transformación del crecimiento alfa (TGF-alfa), la anfirregulina, y la betacelulina, entre otros, son ligandos del EGFR. La unión con su ligando, la dimerización y la fosforilación del EGFR conlleva a la activación de las proteínas Stat, quinasas de la familia SR, proteínas Akt y proteína quinasa mitogénica activa (MAP). En conjunto, esta cascada de activación media el crecimiento y la supervivencia celular.

Se ha asociado el EGFR con la aparición de cáncer colorrectal, tanto en su patogenia como en su progresión. Está demostrado que los niveles de EGF y EGFR son mayores en las zonas malignas del cáncer colorrectal que en aquellas de mucosa benigna que las rodean. El EGFR también ha sido realcionado con la mutagénesis tumoral. Este receptor se encuentra sobreexpresado en el 60% al 70% de los tumores de colon, y se asocia con estadios avanzados de la enfermedad, y los niveles más elevados de receptores (evaluados por inmunohistoquímica) en las áreas con mayor invasión de los tumores colorrectales. Se observan diferencias entre la expresión del receptor en tumores en estadio Dukes B y Dukes D; estos últimos expresan cinco veces mayor cantidad de ARNm EGFR que los tumores Dukes B. A su vez, las células presentes en las metástasis hepáticas expresan 24 veces más ARNm EGFR que el tumor primario. Por lo tanto, la mayor expresión del EGFR se asocia con estadios avanzados de la enfermedad, grados histológicos graves e invasión linfovascular.

Los pacientes que tienen tumores con más del 50% de positividad en la inmunomarcación para EGFR presentan un pronóstico desfavorable y bajo porcentaje de respuesta en cáncer de recto cuando son tratados con radioterapia. Más allá de la falta de asociación entre la desregulación del EGFR y los resultados clínicos, el tratamiento con inhibidores del EGFR tiene beneficios en ciertos pacientes con cáncer colorrectal. En la actualidad, se encuentran aprobados para su uso el cetuximab, el erlotinib y el panitumumab.

Anticuerpos monoclonales anti-EGFR

Cetuximab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 híbrido que se une exclusivamente con el dominio extracelular del EGFR, esta afinidad es mayor que con su ligando natural. Su vida media es de aproximadamente 114 horas. Esta unión desencadena una cascada de efectos que promueve la actividad antitumoral. La falta de crecimiento celular y la finalización del proceso de proliferación no son los únicos efectos del cetuximab: también se observa inducción de la apoptosis y la disminución del EGFR por degradación.

Esta droga inhibe el crecimiento de diferentes tipos de tumores, que incluyen el cáncer colorrectal, de páncreas, de ovario, de mama, de vesícula biliar y cánceres de células escamosas. Está demostrado que la eficacia del cetuximab aumenta si se lo asocia con otros agentes citotóxicos (irinotecán).

El estudio BOND evaluó en individuos EGFR positivos con metástasis de cáncer colorrectal y resistencia al irinotecán los efectos de la combinación de cetuximab e irinotecán en comparación con irinotecán solo. El objetivo primario de ese trabajo fue evaluar el porcentaje de respuesta; los objetivos secundarios fueron el tiempo de progresión de la enfermedad, la supervivencia general y la seguridad del protocolo de tratamiento. Uno de los principales resultados fue el incremento del porcentaje de respuesta que presentaron los pacientes incluidos en el protocolo combinado, al igual que el tiempo de progresión de la enfermedad. No hubo diferencias con respecto a la supervivencia, lo que se debió a la posibilidad que se les otorgó a los pacientes de modificar la modalidad del tratamiento cuando ellos lo desearan. Gracias a estos resultados, la FDA aprobó el uso de cetuximab para el tratamiento del cáncer colorrectal con metástasis.

Panitumumab

Recientemente aprobado por la FDA, es un anticuerpo monoclonal IgG2 anti-EGFR utilizado en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no responden al 5-FU, oxaliplatino e irinotecán. Se ha observado una dismución del 46% en la progresión de la enfermedad si se comparan los resultados con protocolos de tratamiento estandarizados.

La toxicidad a nivel cutáneo se observó en el 90% de los pacientes tratados. Este efecto adverso es esperable en la mayoría de los que reciben agentes anti-EGFR.

Inhibidores de la EGFR tirosina quinasa

Los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) han sido eficaces durante años en el tratamiento de diversas neoplasias; por ejemplo, de pulmón y de páncreas. Estos inhibidores se diferencian de los anticuerpos monoclonales por el sitio de acción; se encuentra en el dominio intracelular, específicamente el sitio de unión del ATP con el receptor. Los TKI no son tan específicos como los anticuerpos monoclonales, ya que los primeros bloquean el mecanismo de acción de diversos receptores de tirosina quinasa. La administración de los TKI es oral, con una vida media de algunas horas, a diferencia de los anticuerpos monoclonales que se administran en forma intravenosa y presentan una vida media de semanas.

El gefitinib fue el primer inhibidor de la tisorina quinasa del EGFR que se comercializó específicamente para el tratamiento del cáncer de pulmón. Es un inhibidor competitivo de la unión del ATP a los receptores de bajo peso molecular. Diversos estudios mostraron que el porcentaje de respuesta es mayor en pacientes tratados con la asociación de gefitinib y protocolos basados en oxaliplatino, en comparación con aquellos tratados con ambas drogas por separado. Sin embargo, la toxicidad con la combinación de estas drogas fue mayor, con mayores índices de neutropenia y diarrea. Lo mismo se observó con la asociación de gefitinib e irinotecán.

El fármaco más estudiado para el tratamiento del cáncer colorrectal ha sido el erlotinib, que presenta actividad clínica aceptable, el porcentaje de respuesta se incrementa si se lo asocia con otras drogas quimioterapéuticas, pero en muchas oportunidades se debe disminuir la dosis debido a que produce importantes efectos adversos (neutropenia, rash cutáneo).

Nuevas estrategias que apuntan a la vía HER

El estudio BOND-2 fue diseñado sobre la base del ensayo BOND con el agregado de bevacizumab, con buenos resultados hasta el momento. El porcentaje de respuesta con este protocolo fue de 37% en comparación con el 23% obtenido con el uso aislado de cetuximab e irinotecán.

El pertuzumab es un inhibidor de la dimerización del HER (anticuerpo monoclonal anti-HER2) utilizado en protocolos combinados con otros agentes citotóxicos y bloqueantes del EGFR, con lo cual se logra la disminución de actividad de la cascada de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Conclusiones

El EGFR es un importante marcador de crecimiento y progresión tumoral. Sólo los anticuerpos monoclonales anti-EGFR mostraron eficacia en el tratamiento de las metástasis por cáncer colorrectal, los datos de estudios que evaluaron estos fármacos como tratamientos de primera línea en protocolos combinados para la terapéutica de la neoplasia primaria son promisorios.

Las revisiones demuestran la eficacia de los tratamientos que incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, aunque con importantes efectos adversos de elevada toxicidad.

Especialidad: Bibliografía - Oncología