El Bevacizumab Prolonga Significativamente la Supervivencia Libre de Progresión en las Enfermas con Cáncer de Mama Metastásico

• AUTOR : Scott L
• TITULO ORIGINAL : Bevacizumab, In First-Line Treatment of Metastatic Breast Cancer
• CITA : Drugs 67(12); 1793-1799, 2007
• MICRO : El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial, de allí sus propiedades antiangiogénicas y antitumorales. Los resultados de un amplio estudio en fase III motivaron la inclusión del bevacizumab en combinación con el paclitaxel como terapia de primera línea en las mujeres con cáncer de mama metastásico.

 

Introducción

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres. La cirugía representa la estrategia terapéutica de elección para el cáncer de mama localizado, mientras que en las pacientes con enfermedad sistémica, el abordaje incluye la quimioterapia, el tratamiento hormonal y la terapia con agentes biológicos. La enfermedad avanzada, recuerda la autora, se asocia con un pronóstico desfavorable: la supervivencia a los 5 años es de sólo 26%.

En los últimos años se introdujeron diversos agentes que interfieren con procesos esenciales para el crecimiento y la progresión del tumor. La angiogénesis es un ejemplo de ellos; el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un importante estimulante de la angiogénesis de los tumores. La expresión excesiva del VEGF en los cánceres de mama se asocia con un pronóstico muy desfavorable. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de tipo IgG₁ dirigido contra el VEGF; la unión a dicho factor evita su interacción con el receptor y, por ende, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Este agente ha sido aprobado para el tratamiento de diversos tumores, entre ellos, para el carcinoma colorrectal metastásico. En esta revisión se analiza la eficacia del bevacizumab en combinación con el paclitaxel como terapia de primera línea en las mujeres con cáncer de mama metastásico o recurrente.

Perfil farmacodinámico

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal casi completamente humanizado (93%). En diversos modelos in vitro, el bevacizumab inhibe la proliferación, la migración y la supervivencia de las células endoteliales vasculares inducidas por el VEGF; tales efectos guardan relación con la dosis. Este fármaco no se asocia con citotoxicidad celular dependiente del complemento o de anticuerpos. Los hallazgos preclínicos sugieren que el bevacizumab mejora las alteraciones en el flujo sanguíneo tumoral asociadas con la desorganización de la arquitectura vasculary, en consecuencia, la posibilidad de que otros agentes antineoplásicos alcancen el tumor. Por ejemplo, un estudio en ratones reveló que después de 7 días de tratamiento con bevacizumab, la densidad microvascular intratumoral se redujo significativamente; aun así, la concentración intratumoral del irinotecan aumentó de modo considerable.

La administración semanal de bevacizumab por vía intravenosa durante 8 semanas en dosis de 3 mg/kg junto con doxorrubicina, carboplatino más paclitaxel o con fluoruracilo más ácido folínico se asoció con un aumento de 4 veces en la concentración sérica promedio del VEGF en pacientes con diversos tumores sólidos avanzados.

En modelos experimentales de rabdomiosarcoma, glioblastoma multiforme, leiomiosarcoma y cáncer de mama desarrollados en murinos, el bevacizumab inhibió fuertemente el crecimiento tumoral: el tamaño del tumor se redujo en un 70% a 96%. En un estudio en 21 mujeres con cáncer de mama localmente avanzado, la administración intravenosa de un ciclo de bevacizumab en dosis de 15 mg/kg se asoció con efectos antiangiogénicos y antitumorales importantes. Se constató una reducción significativa de los parámetros que reflejan la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo, con un descenso del 66.7% en la activación del receptor R2 del VEGF en las células tumorales y un aumento del 128.9% en la apoptosis celular.

Perfil farmacocinético

No se dispone de estudios específicos de interacción farmacológica. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que el bevacizumab no presenta interacciones clínicamente relevantes con diversos agentes antineoplásicos, entre ellos carboplatino, doxorrubicina, fluoruracilo, irinotecan, ácido folínico y paclitaxel.

Después de una única administración de 0.1 a 10 mg/kg de bevacizumab se constata una farmacocinética lineal, sin acumulación significativa del fármaco. El tiempo medio de eliminación terminal es de alrededor de 20 días, de manera que en los tratamientos más prolongados ocurre acumulación del agente. Los datos de 208 pacientes con diversos tumores sólidos tratados con 3 a 20 mg/kg cada 2 o 3 semanas hasta durante un año revelaron un índice de acumulación de 1.4 a 2.9. En los enfermos tratados con 10 mg/kg semana por medio, el índice de acumulación fue de 2.7 a 2.9. En dichos estudios, el estado de equilibrio se logró en alrededor de 100 días.

En pacientes con tumores sólidos avanzados, el volumen de distribución del bevacizumab en el compartimiento central es independiente de la dosis en el espectro de 0.1 a 20 mg/kg. En un estudio que incluyó 491 enfermos tratados con bevacizumab en dosis de 1 a 20 mg/kg cada 7 a 21 días, el volumen de distribución fue de 2.92 l, y fue 22% más alto en los hombres que en las mujeres después de considerar el peso corporal. Este valor se corresponde con una vida media inicial de 1.4 a 1.5 días.

La depuración del bevacizumab es baja; depende del sexo del paciente, de su índice de masa corporal y del tamaño del tumor; en cambio, no está afectada por la edad. En el estudio antes citado, la depuración promedio fue 26% mayor en los varones en comparación con las mujeres después de realizar el ajuste según el peso corporal, y además fue más alta en los enfermos con mayor carga tumoral.

La vida media de eliminación es de aproximadamente 20 días (13 a 20 días después de la administración de 1 a 20 mg/kg), lo que permite la infusión del medicamento a intervalos prolongados (una vez cada 2 a 3 semanas).

Eficacia terapéutica

Un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y en fase III evaluó la eficacia del bevacizumab como terapia de primera línea en 722 pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (E2100). Las enfermas incluidas en la investigación no debían presentar una expresión excesiva del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Prácticamente todas ellas presentaban enfermedad recurrente después del tratamiento inicial local más alguna forma de terapia adyuvante (radioterapia, terapia hormonal o quimioterapia). Los factores que se consideraron en la aleatorización incluyeron el intervalo libre de enfermedad (por debajo o por encima de los 24 meses), el número de localizaciones metastásicas (menos de 3 o 3 o más), el antecedente de tratamiento adyuvante y el estado del receptor de estrógenos. Las pacientes fueron tratadas con bevacizumab por vía intravenosa en dosis de 10 mg/kg los días 1 y 15 en combinación con paclitaxel en dosis de 90 mg/m² los días 1, 8 y 15, o bien sólo con paclitaxel a igual dosis y en los mismos tiempos.

Según las pautas establecidas por la FDA, el parámetro primario de análisis fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Las curvas Kaplan-Meier aplicadas a la población con intención de tratar revelaron una mediana de SLP significativamente mayor en las pacientes que recibieron bevacizumab más paclitaxel (n = 368) en comparación con las enfermas tratadas sólo con paclitaxel (n = 354): 13.3 y 6.7 meses, respectivamente. La diferencia corresponde a una reducción clínicamente significativa del 52% en el riesgo de progresión de la enfermedad en el grupo de terapia combinada (hazard ratio, HR de 0.48; p < 0.0001). En los análisis por subgrupos (especificados de antemano), el beneficio observado con el bevacizumab no estuvo relacionado con otros parámetros. En dichos análisis, la SLP osciló entre los 10.4 meses y los 14.1 meses en el grupo de terapia combinada y entre los 4.6 y los 8.5 meses en las pacientes tratadas sólo con paclitaxel.

Según las estimaciones Kaplan-Meier, la mediana de la SG fue de 25.7 meses en el grupo de terapia combinada y de 23.8 meses en el grupo de monoterapia con paclitaxel, después de una mediana de seguimiento de 22.3 y de 22.6 meses, respectivamente (HR para la SG en el grupo de terapia combinada respecto de la monoterapia de 0.82; p = 0.082).

Asimismo, la supervivencia al año fue significativamente más alta en el grupo de terapia combinada (82.3%, contra un 73.8% en el grupo de monoterapia; p = 0.007). El índice de respuesta objetiva (IRO) fue más de 2 veces más elevado en las pacientes tratadas con bevacizumab y paclitaxel (36.2% frente a 16.4%; p < 0.0001). La mayoría de las respuestas fueron de tipo parcial. Entre las enfermas que alcanzaron la respuesta objetiva, se observó una respuesta completa en el 17% del grupo de terapia combinada y en el 11% de las mujeres que recibieron sólo el antineoplásico.

La duración de la respuesta objetiva (mediana) fue de 11.3 meses y de 9 meses, en igual orden. Los datos preliminares también sugieren que después de 33 semanas de tratamiento, el deterioro de la calidad de vida fue considerablemente inferior en el grupo de terapia combinada.

Tolerabilidad

Los efectos adversos fueron frecuentes; sin embargo, en general el bevacizumab se toleró bien. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada. Las principales manifestaciones secundarias incluyeron náuseas, fatiga y vómitos; todos ellos aparecieron con la misma frecuencia en los dos grupos de terapia. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento con bevacizumab incluyeron la hipertensión, la proteinuria y la neuropatía sensitiva periférica. Sin embargo, señala la autora, este último efecto adverso tal vez sea atribuible a la mayor duración del tratamiento y a la mayor dosis acumulada de paclitaxel en el grupo de terapia combinada respecto del grupo de monoterapia.

La hipertensión, la proteinuria, el tromboembolismo arterial, la hemorragia, la insuficiencia cardíaca congestiva y la perforación gastrointestinal son algunos de los efectos adversos habituales que se observan en los enfermos que reciben una terapia combinada que incluye al bevacizumab. Si bien la frecuencia de presentación de los citados efectos adversos es baja, éstos pueden poner en peligro la vida del paciente; por este motivo, las recomendaciones en Europa y en los Estados Unidos alertan específicamente sobre estos riesgos.

Dosis y administración

En Europa, la dosis recomendada del bevacizumab para el cáncer de mama metastásico es de 10 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2 semanas o de 15 mg/kg cada 21 días. La primera dosis debe administrarse en infusión de 90 minutos; las posteriores pueden ser de menor duración. En estas enfermas, el bevacizumab se administra en combinación con paclitaxel. Hace poco tiempo se aprobó el uso de este anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas como terapia de primera línea.

Bevacizumab: estado actual como tratamiento de primera línea en el cáncer de mama metastásico

La European Medicines Agency aprobó recientemente el uso del bevacizumab como terapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico. En un amplio estudio en fase III en pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico que no habían sido tratadas con anterioridad, las enfermas que recibieron tratamiento con bevacizumab más paclitaxel tuvieron una SLP significativamente más prolongada (mediana de 13.3 meses en comparación con 6.7 meses en las pacientes tratadas sólo con el antineoplásico); el IRO aumentó en más de 2 veces. El bevacizumab se asocia con un perfil aceptable de toxicidad, pero debe tenerse en cuenta que algunos efectos adversos son potencialmente fatales, concluye la investigadora.

Especialidad: Bibliografía - Oncología